阿哌沙班片的制备工艺与质量标准研究

刘云婷

哈药集团制药总厂 150000

阿哌沙班片的制备工艺与质量标准研究

刘云婷

哈药集团制药总厂 150000

目的：探析阿哌沙班片的制备工艺，制定出合理、科学的质量控制标准。方法：以处方筛选、制备工艺的应用为方法，确定出最优秀的处方和最有效的制备工艺，并通过高效色相普等先进方法分析其质量。结果：制备出的产品无论在外观还是药性上，都符合相关标准要求，其具体性能为：平均回收率为99.61%,RSD为0.58%（n=9）,精密度RSD为0.86%,阿哌沙班在浓度0.0105 5¯131.860 8μg·m L-1范围之间峰面积与浓度呈线性关系。同时，在相同条件下，阿哌沙班同各种杂质之间的分离效果非常好。结论：通过以这种方法，我们可以得出科学、合理的阿哌沙班制备工艺，且效果稳定，质量突出。

阿哌沙班片；医药；制备；质量标准

2007年，百时美施贵宝与辉瑞正式执行全球战略性合作协议，联合开发并销售抗凝血产品阿哌沙班；2011年，在欧盟 27国及冰岛、挪威，率先批准用于择期髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防；2013年1月，获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件（VTE），然后于 2013年4月正式在中国上市。

阿哌沙班，中文别名:阿毗沙班;4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺;4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-唑唑并[3,4-C]吡啶-3-羰胺;阿派沙班。

阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点抑制剂，其抗血栓活性不依赖抗凝血酶 III。阿哌沙班可以抑制游离及与血栓结合的 Xa因子，并抑制凝血酶原活性。阿哌沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对 Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成。在动物模型中进行的临床前试验结果显示，阿哌沙班在不影响止血功能的剂量水平下，具有抗栓作用，可预防动脉及静脉血栓。

1、阿哌沙班作用机制

人体内的凝血途径有外源性和内源性两种激活系统。外源性凝血是由于组织损伤而释放出凝血因子 III，从而激活凝血因子Ⅶ。内源性凝血是心血管内膜受损或血液流出体外，使得血液与异常表面接触而激活凝血因子Ⅻ。外源性和内源性凝血均能启动一系列的连锁反应，并在凝血因子X处汇合，最终都导致纤维蛋白的形成和凝血酶原的激活。由上述两个凝血途径可见，凝血因子 Xa是凝血级联反应中的关键调节因子。阿哌沙班直接抑制凝血因子 Xa，进而阻断凝血级联过程中的凝血酶原到凝血酶的转化。此过程中，阿哌沙班与凝血因子 Xa活性部分结合，具有高度的选择、选择性高。

2、阿哌沙班的药动学

阿哌沙班口服吸收迅速，3q h即达血药峰浓度，且在0～10 mg范围内吸收呈线性药动学，累积系数较小，为1.3～1.9。半衰期为10～14 h，剂量为10 mg时，阿哌沙班的绝对生物利用度为50%左右。食物对阿哌沙班的吸收无影响，且 pH值的变化也不会影响阿哌沙班的作用，阿哌沙班与人的血浆蛋白结合率为87%左右。阿哌沙班主要由CYP 3A4和CYP 3A5代谢，其在体内的代谢物主要为羟基阿哌沙班和0.去主要由CYP 3A4和CYP 3A5代谢，其在体内的代谢物主要为羟基阿哌沙班和 0-去甲基阿哌沙班。由于阿哌沙班可经多种途径消除，包括肾消除、肝代谢、小肠直接分泌和少量胆汁消除，所以肾功能不全或患有肝病的患者或老人可用阿哌沙班进行抗凝治疗。

3 阿哌沙班的合成

1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮(化合物9)的合成

以对硝基苯胺和5-氯戊酰氯为起始原料，在合适的缚酸剂作用下经过酰胺化-环合“两步一锅煮”反应得化合物9。在相关文献的基础上，尝试不同的缚酸剂和溶剂，对此步进行探索。

第1组实验：以二氯甲烷为溶剂，在三乙胺的作用下，2.5 h即完成酰胺化反应；加入KOH进行环合反应，TLC监测反应进程非常缓慢，20 h以后仍有很多原料未反应。

第2组实验：以四氢呋喃为溶剂，在K2CO3的作用下，3 h完成酰胺化反应；加入KOH进行环合反应，TLC监测反应进程缓慢，15 h以后仍有很多原料未反应。

第3组实验：以四氢呋喃和氯苯的混合溶液为溶剂，在K2CO3的作用下，3 h完成酰胺化反应；加入KOH进行环合反应，TLC监测反应进程，3 h后基本反应完全。经后处理得化合物9，最高收率为82.9%。

向上述反应液中加入0.6 g四丁基溴化铵(TBAB，1.8 mmol)和0.3 g KI(1.8 mmol)，再加入KOH水溶液(6.1 g KOH(108.8 mmol)溶于10 m L水)，室温反应l h后加热至回流反应2 h，TLC监测环合反应完全。降温后，加入水和二氯甲烷，搅拌静置分层，水洗有机层后加入无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，所得粗品经无水乙醇重结晶，得6.6 g浅黄色固体化合物9，收率为82.9‰。rn.p.97～98℃。

4 结论

对硝基苯胺和5-氯戊酰氯为起始原料，依次经酰胺化-环合、α位二氯化和缩合-消除反应得亲偶极体化合物 5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮(化合物7)；对甲氧基苯胺经重氮化反应所得重氮盐与 2-氯乙酰乙酸乙酯经Japp-Klingemann反应得偶极体化合物2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基】乙酸乙酯(化合物6)：化合物7和化合物6经[3+21环合一消除反应得硝基化合物 1.再依次经还原、酰胺化.环合和氨解反应得目标化合物1。

5 不良反应

在一项II期临床试验和三项III期临床试验中评价了阿哌沙班的安全性，这些试验中共有5924例接受下肢骨科大手术（择期髋关节置换术或膝关节置换术）的患者，服用阿哌沙班 2.5mg，每日三次，最长接受38天的治疗。

接受每日两次阿哌沙班2.5mg治疗的患者中，共计有11%发生了不良反应。与其他抗凝药物一样，当存在相关的危险因素，如易导致出血的器官损伤时，阿哌沙班治疗过程中可能才出现出血。常见的不良反应包括贫血，出血，挫伤及恶心。应结合手术背景对不良反应作出解释。

与其他抗凝药物药物一样，阿哌沙班可能会引起一些组织或器官隐性或显性出血风险升高，从而可能导致出血后贫血。由于出血部位、程度或范围不同，出血的体征、症状和严重程度将有所差异。

与其他的抗凝药物一样，对服用阿哌沙班的患者，要严密监测出血征象。阿哌沙班应慎用于伴有以下出血风险的患者：先天性或获得性出血疾病；活动性胃肠道溃疡疾病；细菌性心内膜炎；血小板减少症；血小板功能异常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血压；近期接受脑、脊柱或眼科手术。如果发生严重出血，应停用阿哌沙班。

6 结束语

本文从阿哌沙班的作用机制入手，简述了其药动学，并在此基础上，分析研究了阿哌沙班的制备工艺与质量标准。随着媒体时代的到来，世界各国对血栓疾病的报道越来越多，全球每年因为血栓性疾病致死的人数逐年上升，对这一疾病机制和药性研究已成为当今医学领域的重点所在。阿哌沙班作为口服 Xa银子的直接抑制剂，具备良好的抗血小板性，且在过去的临床用药中，安全系数良好，极少与其他药物发生冲突，患者认可度相当高。在目前的临床工作中，这一药物有望应用于肾脏功能亏损或者肝脏病人等特殊人群，因此其市场前景良好。

[1]尚振华，王江霞.一种阿哌沙班的制各方法.中国专利，公开号：104045637A.2014.09.17

[2] 王江霞，王盼，刘立云，等.阿哌沙班中间体的合成.河北科技大学学报，2014，35(4)334.338

[3]王江霞，郑立刚，王盼，等.伊潘立酮有关物质的合成.中国医药工业杂志，2014，45(7)606.610

R473.5

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1672-5018（2017）05-211-01