提高注射用亚叶酸钙的合格率

谢经

江苏省中医院 江苏南京 210029

提高注射用亚叶酸钙的合格率

谢经

江苏省中医院 江苏南京 210029

目的：找出引起注射用亚叶酸钙灯检不合格的主要因素，进行工艺改进，提高产品的合格率。方法：对引起灯检不合格的原因进行分类收集，运用帕累托法（Pareto）找出主要因素；分析影响主要因素的影响因素，采用田口设计实验对工艺进行优化。结果：冻干废品为注射用亚叶酸钙最主要的废品类型，约占1.05%；预冻降温速率、预冻保温时间、升华速率及压塞力度为主要因素，其最佳参数分别为2小时将至-35℃，预冻保温2h，直接升至0℃保温2h，升至10℃保温2h，再升至35℃，90kg压塞。结论：调整工艺后的冻干废品率约为0.36%，与原工艺相比有明显降低。

注射用亚叶酸钙；帕累托法；冻干废品；工艺优化

亚叶酸钙为叶酸拮抗剂的解毒剂，其片剂和胶囊剂收载于 2015年药典，类别为解毒类药物[1]。注射用亚叶酸钙为其冻干制剂，临床常用于预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。注射用亚叶酸钙自投产以来，灯检不合格品率约为 1.5%，影响了该品种的收益，拖延了车间的生产节奏，降低了生产效率。因而我们以提高注射用亚叶酸钙的合格率作为课题，进行了工艺改进。

1.材料与方法

1.1 材料

注射用亚叶酸钙，50mg，自制；YB-Ⅱ型澄明度检测仪，天津博宇通达仪器有限公司。

1.2 方法

1.2.1 主要因素的确定

收集10批样品的灯检废品率，计算平均不合格率为1.5%。计算十批的废品总数，按照黑点、冻干废品、轧盖废品、其他四类统计，采用Pareto法进行分析确定主要因素。

1.2.2 影响因素的确定

1.2.2.1 预冻降温速率

为考察预冻降温速率与产品冻干废品的关系。我们选取了预冻降温速率的2个水平（三小时降至-37度和直接将至-37度），每个水平10批样本，每批1万支，对冻干废品数进行双样本T检验，考察预冻降温速率对产品冻干废品数量的影响。

1.2.2.2 预冻保温时间

为考察预冻保温时间与产品冻干废品的关系。我们选取了预冻保温时间的2个水平（1小时和0小时），与1.2.2.1同法考察预冻保温时间对产品冻干废品数量的影响。

1.2.2.3 升华速率

为考察升华速率与产品冻干废品的关系。我们选取了升华速率的2个水平（4小时从0度升至35度和直接升至35度），与1.2.2.1同法考察升华速率对产品冻干废品数量的影响。

1.2.2.4 压塞力度

为考压塞力度与产品冻干废品的关系。我们选取了压塞力度的2个水平（80kg和100kg），与1.2.2.1同法考察压塞力度对产品冻干废品数量的影响。

1.2.3 工艺优化

根据影响因素考察结果，选定预冻降温速率、预冻保温时间、升华速率和压塞力度作为因素，各选3个水平，采用L9（34）试验选择最佳工艺，因素水平表见表1。每组试验量为4万支，按表3方案生产，收集每组的冻干废品数，采用田口方法进行分析。

表1 因素水平表

2.结果

2.1 主要因素的确定

结果表明冻干废品的累计比例为70.16%，小于80%，因而灯检不合格的主要因素为冻干废品。冻干废品率约占成品的1.05%，见表2、图1。胶塞清洗灭菌-西林瓶清洗灭菌-称量配制-灌装加塞-冷冻干燥-铝塑盖清洗灭菌-压塞出箱轧盖-灯检-贴标，其中可能影响冻干废品的肯可能是冷冻干燥过程的预冻降温速率、预冻保温时间、升华速率和压塞力度。

表2 注射用亚叶酸钙灯检不合格品数分类汇总表

冻干废品 3357 3357 70.16% 70.16%轧盖废品 802 4159 16.76% 86.92%黑点 356 4515 7.44% 94.36%其他 270 4785 5.64% 100.00%合计 4785

图1

2.2 影响因素的确定

2.2.1 预冻降温速率

结果表明3小时降温至-37℃时，每1万产品的冻干不合格平均数为99支，直接将至-37℃为242，P值为0.000，预冻降温速率对冻干废品率有显著影响。

2.2.2 预冻保温时间

结果表明预冻保温时间为1h，每1万产品的冻干不合格平均数为38支，0h为121，P值为0.000，预冻保温时间对冻干废品率有显著影响。

2.2.3 升华速率

结果表明升华速率为4小时从0℃升至35℃时，每1万产品的冻干不合格平均数为194支，直接升至35℃时为512，P值为0.000，升华速率对冻干废品率有显著影响。

2.2.4 压塞力度

结果表明压塞力度为80kg时，每1万产品的冻干不合格平均数为21支，100kg为94，P值为0.000，压塞力度对冻干废品率有显著影响。

表3 正交设计表

图2

2.3 工艺优化

结果表明最佳工艺为A3B3C1D1，即预冻降温速率2小时将至-35℃，预冻保温2h，升华速率为直接升至0℃保温2h，升至10℃保温2h，再升至35℃，压塞力度为90kg。影响由大到小依次为升华速率、预冻降温速率、预冻保温时间、压塞力度。见表3，图2。田口设计预测最佳工艺结果为每4万支产品中有142支冻干废品，即冻干废品率为0.36%。

3.讨论

经工艺优化后冻干废品率约为0.36%，与工艺的1.05%相比有明显提高。影响因素的选择过程中，采用了因果矩阵图的方法：列出工艺流程中所有变量，分析其对冻干废品率的相关性及权重，并打分，计算两者的乘积，找到得分高的几个因素；采用 FMEA法进一步对这些因素进行风险评估，最终选择了影响最大的四个因素；再通过双样本T检验确认四个因素对冻干废品率的影响。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典2015年版（二部）[s].北京：中国医药科技出版社，2015：341-343.

[2]刘璟，陈伙德，夏春森.注射用亚叶酸钙的冻干曲线优化研究[J].广州化工，2012：40（23）：70-72.

R563+.8

A

1672-5018（2017）02-035-2