参芍片/胶囊治疗冠心病临床随机对照试验的Meta分析

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·临床医学论著·

参芍片/胶囊治疗冠心病临床随机对照试验的Meta分析

陈硕1，2，韩琦2，刘文君2，马建伟2

目的系统评价参芍片/胶囊治疗冠心病心绞痛的有效性和安全性。方法检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、Wiley、Ovid、SCI、Clinical Trials.gov、中国知网(CNKI)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库建库至今以参芍片/胶囊治疗冠心病心绞痛的临床随机对照试验(RCT)，按照Cochrane系统评价方法对符合纳入标准的文献进行数据提取和质量评价后，采用Rev-Man 5.3软件进行Meta分析。结果本研究纳入12篇RCT，1 915例冠心病心绞痛病人。Meta分析结果显示：参芍片/胶囊对心绞痛症状(OR =2.90，95% CI2.16～3.90，P<0.000 01)和心电图改善(OR=2.10，95% CI 1.67～2.64，P<0.000 01)的临床有效率均明显高于对照组，无严重不良反应发生。结论参芍片/胶囊治疗可提高冠心病心绞痛的临床有效率，改善心绞痛症状，且安全性较好。

冠心病；参芍片/参芍胶囊；随机对照试验；系统评价；Meta分析

冠心病是临床常见病、多发病，具有发病率高，并发症多，致残率高，致死率高等特点，严重威胁人类健康，随着人口老龄化加速、生活水平改善，我国冠心病的发病率和致死率呈现明显上升趋势[1-2]。冠心病属于中医学“真心痛”、“胸痹”范畴，其病机为气滞血瘀，属本需标实之证[3]。参芍片/胶囊具有活血化瘀、益气止痛功效，现代医学研究显示，其可增加冠脉血流量，改善心肌供血，目前广泛用于冠心病心绞痛治疗，并在临床上取得良好效果。本研究拟对近年来采用参芍片/胶囊治疗冠心病心绞痛的临床随机对照试验进行Meta分析，评价其有效性和安全性，为临床应用提供有力的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

1.1.1.1 研究类型 完全随机或半随机对照实验，无论是否采用盲法，语种不限。

1.1.1.2 研究对象 冠心病心绞痛病人，心绞痛类型、中医证型及病人种族、年龄、性别、地区均不限。

1.1.1.3 干预措施 试验组：参芍胶囊或参芍片，给药途径为口服，给药强度及使用频率不限；对照组：安慰剂对照或阳性对照。

1.1.1.4 结局指标 临床有效性，包括心绞痛症状缓解的有效率和心电图的改善情况两方面及不良反应发生情况。

1.1.2 排除标准 观察性研究、重复发表、未获得全文的研究；心肌梗死病人；有严重心脑血管、呼吸系统疾病、肝肾功能障碍及内分泌或造血系统等严重原发病者；治疗组联合其他中医药疗法，如中药汤剂、针灸治疗、推拿治疗、穴位贴敷、气功治疗等“非中药治疗”实验；对照组选择不合理，如非平行对照；重要资料报告不全，且联系作者未回复者；动物实验及非原始文献；统计方法有误。

1.2 文献检索 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、Wiley、Ovid、SCI、Clinical Trials.gov、ChiCTR、中国知网(CNKI)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(建库至今)。中文检索词包括：“中医”、“中药”、“中成药”、“中草药”、“冠心病”、“心绞痛”、“治疗”、“随机对照”等；英文检索词包括：“Chinese herbal medicine”、“herb”、“East Asian traditional”、“drugs Chinese herbal”、“Coronary heart disease (CHD)”、“stenocardia”、 “angor pectoris”、“therapy”、“RCT”等；采用主题词和自由词结合方式进行检索，限定“人类”为关键词。同时手工检索综述或纳入研究的参考文献，以减少漏检。将检索的文献导入Endnote X6 进行文献管理与分析。

1.3 数据提取与偏倚风险评估

1.3.1 研究筛选 参照Cochrane协作网系统评价员手册(5.1.0 版)[7]关于研究入选的方法：①将不同数据库的检索结果导入文献管理软件，并删除重复记录；②通过阅读标题和摘要，删除明显无关文献；③尽可能获取相关研究报告全文；④合并报道同一研究的多项研究报告；⑤按制定的入选标准检查研究报告；⑥若存在数据缺失，通过联系原文作者获取缺失数据；⑦做出研究入选的最终决定。以上①～④、⑥步由第一作者完成，第⑤、⑦步由2名评价员(1名专业人员和1名非专业人员)独立完成，之后交叉核对，必要时联系原文作者确定试验的实施过程，若存在分歧，通过讨论解决或由第三人判定。

1.3.2 偏倚风险评估 按照Cochrane协作网系统评价员手册(5.1.0版)对RCT的风险评估方法评价所纳入的研究，评价项目包括：随机分配方法；分配方案隐藏；盲法；结局数据的完整性；选择性报告研究结果；其他偏倚来源。针对上述6条做出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)判断。偏倚风险评估由两位研究者独立完成，若有分歧，则通过第三位研究者协助解决。

1.3.3 资料提取 提取符合纳入标准文献的相关信息，包括方法学特征、人口学特征、诊断标准、随机方法、分配方案、治疗和对照措施、用药剂量、药物组成、实验周期及相应的疗效评价指标和安全性评价指标等。

1.4 数据分析 Meta分析采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3软件进行。对于二分类变量使用比值比(odds risk，OR)，对于连续性变量采用均数差(mean difference，SMD)或标准化均数差(standardized mean difference，SMD)。分析各纳入研究的临床异质性，采用χ2检验及I2评价其统计学异质性，组间异质阈设置为P<0.1，I2>50%。同质性研究采用固定效应模型合并统计量，反之采用随机效应模型，并尽量分析异质性的来源及原因，再进行亚组分析和敏感性分析。若纳入研究数量≥9个，采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。敏感性分析：进行Meta分析时，将质量低的研究、权重特别大的研究、结果与其他研究不同的研究、排除后，再计算合并统计量，或分别采用固定、随机效应模型进行计算，若结果相同(有差异或无差异)，则Meta分析结果稳健，相反结果不稳定。

2 结 果

2.1 文献检索结果 通过初步检索，收集到关于参芍片或参芍胶囊治疗冠心病心绞痛文献共357篇，通过阅读文献标题和摘要，293篇文献由于重复发表、非临床研究、综述、病例回顾研究、药理研究、动物实验等原因排除，64篇文献初步符合预定要求，通过阅读全文进一步筛选，最终纳入12篇文献进行下一步分析，其中1篇为英文文献，11篇为中文文献。详见图1。

图1 中药治疗冠心病心绞痛研究筛选流程及结果

2.2 纳入研究基本特征 纳入的临床研究共1 915例冠心病心绞痛病人，均为中老年，分为稳定型和不稳定型，以不稳定型为主，9篇[5-12，15]治疗组干预措施为参芍胶囊，3篇[13-14，16]为参芍片，对照组包括复方丹参片[10，14]，地奥心血康[5，11，15]及西药常规治疗[6-9，12-13，16]，病程从1个月至5年余，病程为4周至2周不等，1篇描述随访信息[16]，结局指标包括心绞痛症状改善的有效率[5-25]，心电图改变情况[9-15]，生活质量改善情况[16]和不良反应发生[6-7，13-16]情况。详见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入研究质量评价 12篇纳入研究均为随机对照试验，1篇[13]采用随机数字表法，1篇[16]采用随机区组设计，其余未描述具体随机方法，2篇[15-16]采对分配方案进行隐藏并采用盲法，1篇[16]描述退出、失访情况。纳入文献中，4篇文献为低偏倚[8，14-16]，质量较高，8篇[5-7，9-13]篇偏倚风险不清楚，无高偏倚文章。详见表2，图2、图3。

表2 纳入研究方法学/偏倚评价

图2 Cochrane“偏倚风险评估”工具的偏倚风险图

图3 纳入研究的临床随机对照试验的Cochrane“偏倚风险评估”工具评价结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 心绞痛症状缓解情况 12篇[5-16]研究均描述心绞痛症状的改善情况，共1 915例心绞痛病人，治疗组1 211例，对照组692例，1篇[16]描述症状积分改善情况，研究结果显示参芍片能有效改善冠心病病人心绞痛症状(P<0.05)，11篇[5-15]对心绞痛症状改善的有效性进行评价，对11项研究进行Meta分析，各研究间具有同质性(χ2=13.95，P=0.18，I2=28%)，采用固定效应模型合并统计量，Meta分析结果显示参芍片/胶囊对心绞痛症状改善的临床有效率明显高于对照组(OR=2.90，95% CI2.16～3.90，P<0.000 01)。详见图4。

2.4.2 心电图改变情况 8篇文献[6，9-15]描述心电图改善情况，共1 564例心绞痛病人，治疗组1 041例，对照组523例，8项研究间具有同质性(χ2=6.11，P=0.53，I2=0%)，Meta分析结果显示参芍片/胶囊心电图改善总有效率明显高于对照组(OR=2.10；95% CI 1.67～2.64，P<0.000 01)。详见图5。

2.4.3 安全性评价6篇[6-7，13-16]文献对参芍片/胶囊治疗冠心病心绞痛安全性进行评价，所有研究实验过程中无严重不良反应发生，部分研究在治疗过程中出现上腹不适[6，15]、恶心[15]、头痛[6，15]、头晕[15]、胃痛[16]等轻度不良反应，3篇[7，13-14]研究显示在试验过程中无不良反应发生，不良反应发生率在参芍治疗组和对照组间差异无统计学意义(P>0.05)。总之，参芍片/胶囊在对冠心病心绞痛病人的治疗上安全性较好。

2.4.4 发表偏倚和敏感性检验 本研究在各组统计分析中试用固定及随机效应模型同时对事件的OR值进行计算，未发现这两种分析方法得出的结果差异有统计学意义，说明Meta结果较稳健。同时，对纳入的临床研究进行发表偏倚的漏斗图分析，有效率漏斗图并非完全对称，说明可能存在一定的偏倚。详见图6。

图4 参芍片/胶囊治疗冠心病心绞痛临床有效性(心绞痛症状缓解情况)森林图

图5 参芍片/胶囊治疗冠心病心绞痛临床有效性(心电图改变情况)森林图

图6 参芍片/胶囊治疗冠心病心绞痛临床有效性(心绞痛症状缓解情况)漏斗图

3 讨 论

传统医学对冠心病心绞痛已有一定认识，将其归属于“胸痹”“心痛”范畴，其病机以脏腑气血阴阳虚损为本，气滞、血瘀、寒凝、痰浊痹阻为标，缓解期以心气虚为主，发作期以血瘀为主，属本需标实，虚实兼顾之证，气虚、血瘀是其普遍存在的病机特点。

参芍片/胶囊是由人参茎叶皂苷和白芍两味药组成，人参为君药，白芍为臣药，两者共奏益气养阴、活血止痛之功。现代药理研究显示，人参茎叶皂苷可有效改善冠脉血流量，降低外周血管阻力及心肌耗氧量，抗血小板聚集，改善微循环，清除氧自由基，抑制脂质过氧化损伤，抗疲劳，增强心肌收缩力，并保护心肌细胞[17]。白芍主要提取物为芍药甙，能有效抑制血小板凝聚，扩张冠状动脉，抑制冠脉痉挛，对抗心肌缺血，提高心肌细胞抗缺氧能力[18]。参芍片/胶囊在冠心病心绞痛的临床应用中取得较好的效果。本研究对近年采用参芍片/胶囊治疗冠心病心绞痛的临床随机对照实验的有效性及安全性进行系统评价和安全性分析，结果显示，参芍片/胶囊对心绞痛症状和心电图改善的临床有效率均明显高于对照组，且安全性较好。

本次系统评价共纳入12篇文献均为RCT，纳入研究质量相对较高，敏感性分析结果较稳健，Meta分析结论相对较可靠，但纳入文献在研究设计上存在以下局限性：①随机方法及分配方案隐藏，部分文章所能鉴定为RCT的标志仅仅是文章中提及采用“随机分组”，且多数文献未说明具体的随机方法及如何进行随机方案；②缺少盲法的使用，因此类研究对医生和/或病人施盲具有一定的难度和局限性；③纳入文献均未进行意向性分析。由于本系统评价因原始研究的数量、设计及报告等原因，尚存在一些缺陷：①对照组的干预措施尚未统一；②检索文种仅为中文和英文，可能存在语言偏倚。

综上所述，目前证据支持参芍片/胶囊治疗冠心病心绞痛可提高临床有效率，改善心绞痛症状，且安全性较好。将其合理地应用于我国冠心病心绞痛病人的治疗，可能带来潜在的益处。但由于此次研究纳入文献数量有限，研究设计质量的局限性及对照组干预措施的多样性等原因，导致证据强度级别受限。

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(本文编辑薛妮)

Shenshao Tablets/capsules in the Treatment of Coronary Heart Disease：a Meta-analysis of Clinical Randomized Controlled Trials

Chen Shuo，Han Qi，Liu Wenjun，Ma Jianwei

The Gulou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100010，China；Air Force General Hospital，PLA，Beijing，China

Ma Jianwei (Air Force General Hospital，PLA，Beijing，China)

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacy and safety of Shenshao tablets/capsules in the treatment of angina pectoris of coronary heart disease (CHD).MethodsRetrieved from Cochrane Library，PubMed，Embase，Wiley，Ovid，SCI，Clinical Trials.gov，CNKI，VIP，CBM，and Wanfang database，the clinical randomized controlled trials (RCTs) about the efficacy of Shenshao tablets/capsules in the treatment of angina pectoris of CHD were collected.Meta-analysis was performed by RevMan 5.2 software after data extraction and quality evaluation by Cochrane Risk of Bias tool.ResultsIn this review，twelve RCTs were enrolled，involving 1 915 patients with angina pectoris of CHD based on the selection criteria.Results of meta-analysis showed that the total effective rate of angina pectoris improvement (OR=2.90，95% CI 2.16～3.90，P<0.000 01)，and electrocardiogram improvement (OR=2.10，95% CI1.67～2.64，P<0.000 01) in Shenshao tablets/capsules group were significantly higher than that in control group.ConclusionShenshao tablets/capsules can improve the clinical efficacy and the symptoms of angina in patients with angina pectoris of CHD.

coronary heart disease；Shenshao tablets/capsules；randomized controlled trials；system review；meta-analysis

1.北京市鼓楼中医医院(北京 100010)；2.中国人民解放军空军总医院

马建伟，E-mail：mjw8166@163.com

信息：陈硕，韩琦，刘文君，等.参芍片/胶囊治疗冠心病临床随机对照试验的Meta分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(17)：2089-2094.

R541.4 R255.2

：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.17.001

：1672-1349(2017)17-2089-06

2016-09-26)