高尿酸血症与非酒精性脂肪性肝病及颈动脉粥样硬化的关系研究

朱娜 叶桦

高尿酸血症与非酒精性脂肪性肝病及颈动脉粥样硬化的关系研究

朱娜 叶桦

目的 探讨高尿酸血症（HUA）与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及颈动脉粥样硬化（CAS）的关系。方法 统计2 806例健康体检人群NAFLD、HUA的检出率。根据肝脏超声检查结果将入选对象分为NAFLD组和非脂肪肝组，观察两组的血尿酸水平及CAS情况，NAFLD组中不同尿酸水平患者颈动脉内膜情况。结果 NAFLD检出率为30.54%（857/2 806），HUA检出率为28.62%（803/2 806），两者男、女性检出率比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。30岁后各年龄段高尿酸水平人群的NAFLD检出率均明显高于正常尿酸人群（均P＜0.05）。NAFLD组HUA检出率（42.82%）、颈动脉内膜斑块检出率（20.19%）、颈动脉内膜增厚检出率（18.32%）均明显高于非脂肪肝组（22.37%、11.39%、13.03%）（均P＜0.05），而NAFLD组中HUA者的颈动脉斑块检出率（24.25%）、颈动脉内膜增厚检出率（22.07%）均高于正常尿酸者（17.14%、15.51%）（均P＜0.05）。相关性分析显示，尿酸与BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST及GGT均呈正相关（均P＜0.05），与HDL-C呈负相关（P＜0.05），尿酸为NAFLD的相关危险因素。结论 HUA与NAFLD密切相关，两者与CAS可能存在相关性。

高尿酸血症 非酒精性脂肪性肝病 颈动脉粥样硬化 颈动脉斑块

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外酒精和其他明确肝损害因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的一种临床综合征，是胰岛素抵抗和代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的一种肝脏表现。高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）指由嘌呤代谢紊乱和尿酸代谢障碍导致血尿酸升高的现象，与胰岛素抵抗及其相关疾病密切相关[1]。而颈动脉粥样硬化（carotid atherosclerosis，CAS）是心脑血管疾病的重要危险因素，是动脉硬化血管病中较常见的一种。本研究旨在探讨HUA与NAFLD及CAS的关系，为早期临床干预提供一定依据。

1 对象和方法

1.1 对象 连续选取2014年1至12月宁波市医疗中心李惠利医院体检中心有完整血生化检测数据及行肝脏和颈动脉超声检查的健康体检人群2 806例，其中男1 954例，女852例，年龄19～91（50.0±13.4）岁。根据肝脏超声检查结果分为NAFLD组（857例）和非脂肪肝组（1949例）。NAFLD组男693例，女164例，年龄23～91（50.8±11.9）岁；非脂肪肝组男1 261例，女688例，年龄19～88（49.6±13.9）岁；两组年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05），性别差异有统计学意义（P＜0.05）。

1.2 方法

1.2.1 检测指标 所有研究对象均于清晨空腹状态下测量身高、体重、收缩压（SBP）、舒张压（DBP），计算BMI。空腹抽取静脉血，应用全自动生化分析仪检测空腹血糖（FBG）、尿酸、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）。采用PHILIPS-iU22彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为2～5MHz及3～9MHz。对所有研究对象空腹进行肝脏超声检查及测量颈动脉内膜中层厚度（IMT），同时观察管腔内有无斑块。测量部位包括双侧颈总动脉远段1cm、膨大部，取最厚处测量。用颈动脉内膜增厚及颈动脉斑块来表示CAS情况。

1.2.2 诊断标准 具备以下3项腹部超声表现中的两项者诊断为NAFLD[2]：（1）肝脏近场回声弥漫性增强，回声强于肾脏；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏远场回声逐渐衰减。同时符合无饮酒史或饮酒折合乙醇量＜140g/周（女性＜70g/周），排除病毒性肝炎、肝硬化、药物性肝炎、肝豆状核变性等病变。颈动脉IMT≥1.0mm为内膜增厚[3]。颈动脉斑块：颈动脉IMT≥1.5mm，或血流充盈缺损。斑块和内膜增厚同时存在的同一受检者，仅统计斑块，不再统计内膜增厚。参照2009年中国医师协会心血管内科医师分会《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议专家共识》，尿酸水平男＞420μmol/L（正常参考值100～420μmol/L），女＞357μmol/L（正常参考值89～357μmol/L）诊断为HUA。

1.3 统计学处理 采用SPSS16.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。尿酸与各临床及生化特征的相关性采用Pearson相关分析。NAFLD的危险因素采用logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NAFLD及HUA检出情况 NAFLD检出857例（NAFLD组），检出率30.54%（857/2 806），其中男性检出率35.47%（69/1954），女性检出率19.25%（164/852），两者差异有统计学意义（χ2=73.552，P＜0.05）；HUA检出803例，检出率28.62%（803/28 06），其中男性检出率35.52%（694/1 954），女性检出率12.79%（109/852），两者差异有统计学意义（χ2=149.970，P＜0.05）。NAFLD组857例中HUA患者367例（42.82%），血尿酸水平（402.86±97.64）μmol/L。非脂肪肝组1 949例，其中HUA患者436例（22.37%），血尿酸水平（330.42±100.04）μmol/L。NAFLD组较非脂肪肝组尿酸水平检出率增高（χ2= 121.903，P＜0.05），且两组血尿酸水平差异有统计学意义（t=15.056，P＜0.05）。

2.2 不同年龄段尿酸水平与NAFLD检出率的关系将入选者按年龄分成6个年龄段，统计不同尿酸水平下NAFLD的检出率，结果发现30岁后各年龄段高尿酸水平人群的NAFLD检出率均明显高于尿酸正常人群（均P＜0.05），详见表1。

表1 不同年龄段尿酸水平与NAFLD检出率的关系

2.3 NAFLD组与非脂肪肝组颈动脉内膜情况比较 见表2。

由表2可见，所有入选者检出颈动脉内膜增厚411例，检出率14.65%（411/2 806）；检出颈动脉内膜斑块395例，检出率14.08%（395/2806）。两组颈动脉内膜增厚检出率及颈动脉内膜斑块检出率比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

表2 NAFLD与非脂肪肝组颈动脉内膜情况比较

2.4 NAFLD组中不同尿酸水平患者颈动脉内膜情况比较 见表3。

表3 NAFLD组中不同尿酸水平患者颈动脉内膜情况比较

由表3可见，NAFLD组中HUA者的颈动脉内膜增厚检出率及颈动脉内膜斑块检出率均高于尿酸正常者（均P＜0.05）。

2.5 HUA组与正常尿酸组各临床及生化特征比较 将所有研究对象按照尿酸水平不同分为HUA组（803例）与正常尿酸组（2 003例），两组的临床及生化特征显示HUA组的BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST及GGT均明显高于正常尿酸组（均P＜0.05），HUA组的HDL-C明显低于正常尿酸组（P＜0.05），两组FBG比较差异无统计学意义（P＞0.05），详见表4。相关性分析显示，尿酸与BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST及GGT均存在正相关（r=0.356、0.138、0.186、0.260、0.070、0.115、0.243、0.138、0.265，均P＜0.05），与HDL-C存在负相关（r=-0.310，P＜0.05）。

表4 HUA组与正常尿酸组各临床及生化特征比较

2.6 NAFLD的危险因素分析 以NAFLD为因变量，以尿酸为自变量，发现尿酸为NAFLD的相关危险因素，详见表5。

表5 NAFLD的危险因素分析

3 讨论

NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一，严重威胁人类健康。HUA是一组嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍所致的异质性慢性代谢性疾病，任何原因引起的尿酸生成过多或排泄减少都可导致HUA。随着人们生活水平的提高及饮食结构与生活方式的改变，NAFLD与HUA的发病率均不断升高，据统计人群中NAFLD患病率为20%～30%[4]。本研究显示NAFLD检出率为30.54%，HUA检出率为28.62%，两者的男性检出率（35.47%、35.52%）均高于女性（19.25%、12.79%），可能与生活压力、饮食结构等因素有关。近年来NAFLD与尿酸的关系逐步为人们所重视，有研究表明健康体检人群血尿酸与NAFLD的发病密切相关[5]，高血尿酸是NAFLD进展的重要因素[6]，血清尿酸水平显著增加NAFLD的患病风险[7]。本研究发现，NAFLD组较非脂肪肝组HUA检出率明显增高，NAFLD组的血尿酸水平明显高于非脂肪肝组，30岁后各年龄段高尿酸水平人群的NAFLD检出率均明显高于正常尿酸人群，尿酸为NAFLD的相关危险因素，说明血尿酸水平与NAFLD密切相关，与Lin等[8]的研究结果一致。

目前多数研究认为NAFLD是遗传-环境-代谢应激相关性疾病，是MS在肝脏的表现，常常合并肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗和高脂血症[9]。血尿酸的变化反应嘌呤代谢的改变，与人体内的物质代谢密切相关。不少研究报道，在肥胖、血脂异常、糖代谢异常、高胰岛素血症及心血管疾病均合并HUA[9]。本研究发现，HUA组的BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST及GGT均高于正常尿酸组，HUA组的HDL-C低于正常尿酸组，尿酸与BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST及GGT存在正相关，与HDL-C存在负相关，说明血尿酸水平与肥胖、高血压、血脂异常密切相关，血尿酸增高会加重肝功能损害使肝酶升高，后者与美国的一项大样本研究结果一致[10]，而肝酶作为NAFLD的血清学标志物，提示血尿酸水平可能与NAFLD疾病严重程度相关[11-12]。越来越多的研究结果发现，HUA与NAFLD关系密切，血尿酸水平升高与NAFLD患病率及严重程度有关，而NAFLD又反过来增加HUA的发病风险，两者互为因果，互相促进对方发生、发展。HUA可引发肝细胞脂质代谢紊乱，导致肝细胞内脂质沉积，加重肝细胞氧化应激损伤，使机体胰岛素敏感性下降，引发胰岛素抵抗从而促进NAFLD发生、发展[13]。而NAFLD患者多伴随胰岛素抵抗和高瘦素血症，前者不仅能增加尿酸合成，还能抑制尿酸排泄；高水平瘦素可能加重血管内皮的氧化应激，促进尿酸合成，同时影响肾小管重吸收功能，减少尿酸的排泄，两者综合作用，导致尿酸水平升高[14]。

另外，HUA常与高血压、高脂血症、2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗等代谢性心血管危险因素伴发，使人群心血管疾病的患病风险大为增加。而引起NAFLD的主要死因是心脑血管疾病，CAS是心脑血管病的重要危险因素。有研究资料表示HUA、肥胖、高血压、高TG症、低高密度脂蛋白症、高血糖及MS是NAFLD患者颈动脉硬化的危险因素[15]。在HUA合并NAFLD的患者中，心血管疾病风险更为增加[16]，田峰等[17]发现此类人群胰岛素抵抗程度更为突出，以血压、血脂为临床表象的代谢异常也较正常人群及单纯HUA者更为典型，其颈动脉为代表的血管硬化及内膜增厚等血管损害表现也非常明显。本研究发现，NAFLD组颈动脉斑块、颈动脉内膜增厚检出率均明显高于非脂肪肝组，而NAFLD患者中HUA组的颈动脉斑块、颈动脉内膜增厚检出率均明显高于正常尿酸组，说明NAFLD与CAS关系密切，而HUA会加重NAFLD患者的颈动脉硬化情况。NAFLD促进动脉粥样硬化的可能机制是患者MS组分聚集现象明显，代谢紊乱危险性增加。血尿酸水平增高可能是介导NAFLD致心血管损伤的途径之一，可能与血中高浓度尿酸刺激平滑肌细胞增殖，促进脂质蓄积，诱导血管内皮功能紊乱，激活炎症通路加重血管炎症，增高血黏度诱导血小板激活从而促进血栓形成，引起动脉粥样硬化有关[14,18]，另有研究认为血尿酸浓度增加可引起氧自由基生成增多，LDL-C氧化程度加快，有益于脂质过氧化发生及动脉粥样斑块生成增加[19]。

因此，降低尿酸水平可能对NAFLD防治有积极作用，而且降低NAFLD患者尿酸水平可能有利于降低其心血管病风险，改善预后。另外，由于NAFLD男女检出率存在差异，而本研究纳入的男性病例较多，故NAFLD组与非脂肪肝组的男女构成比上存在差异，两组可比性降低，存在一定缺陷。

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Correlation among hyperuricemia,nonalcoholic fatty liver disease and carotid atherosclerosis

ZHU Na，YE Hua.Medical Examination Center，Ningbo Medical Treatment Center Lihuili Hospital，Ningbo 315040,China

Hyp eruricemia Nonalcoholic fatty liver d isease Carotid atherosclerosis Carotid artery p laq ue

2016-12-21）

（本文编辑：马雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.17.2016-2145

国家自然科学基金（81400617）；浙江省自然科学基金（LQ14H030001）；宁波市自然基金（2013A610232）

315040宁波市医疗中心李惠利医院体检中心（朱娜）、消化内科（叶桦）

叶桦，E-mail：yh-med@163.com

【 Abstract】 Objective To investig ate the correlation among hyperuricemia,nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)and carotid atherosclerosis. Methods Total2806 individ uals taking routine health checkup were enrolled in the study.The detection rate ofnonalcoholic fatty liver d isease and hyperuricemia were calculated statistically.Individuals were classified as NAFLD and non-NAFLD g roup s accord ing to liver ultrasound examination.The serum uric acid levels were measured;the carotid atherosclerosis and carotid artery intima-med ia thicknening were detected. Results The detection rate of NAFLD and hyp eruricemia was 30.54%(857/2806)and 28.62%(803/2806),resp ectively,the rate was sig nificantly d ifferent b etween two g end ers(b oth P＜0.05).The d etection rate of NAFLD in ind ivid uals with hig h uric acid levelwas sig nificantly hig her than thatwith normaluric acid in allag e g roup after 30 years(all P＜0.05).The d etection rate of hyp eruricemia(42.82%),carotid artery p laq ue (20.19%)and carotid artery intima-med ia thickening (18.32%)in NAFLD g roup were all sig nificantly hig her than those in non-NAFLD g roup(22.37%,11.39%,13.03%,all P＜0.05).In NAFLD g roup,the d etection rate ofcarotid artery p laq ue(24.25%) and carotid artery intima-med ia thickening (22.07%)in ind ivid uals with hyp eruricemia were sig nificantly hig her than those with normaluric acid (17.14%,15.51%,b oth P＜0.05). Conclusion Hyp eruricemia is closely associated with nonalcoholic fatty liver d isease,and b oth may b e related to carotid atherosclerosis.