吡啶氢溴酸盐合成研究

魏军波，赵奔腾，慈玉印

(1.中国海洋大学 化工学院，山东 青岛 266100；2.山东省海洋化工科学研究院重点实验室，山东 潍坊 262737；3.山东天一化学股份有限公司，山东 潍坊 262737；4.山东天信化工有限公司，山东 寿光 262725)

吡啶氢溴酸盐合成研究

魏军波1,2，赵奔腾3，慈玉印4

(1.中国海洋大学 化工学院，山东 青岛 266100；2.山东省海洋化工科学研究院重点实验室，山东 潍坊 262737；3.山东天一化学股份有限公司，山东 潍坊 262737；4.山东天信化工有限公司，山东 寿光 262725)

以氢溴酸和吡啶为主要原料合成吡啶氢溴酸盐，具体研究了其合成工艺过程。实验数据和产品结果表明，吡啶氢溴酸盐合成工艺条件为n(吡啶)∶n(氢溴酸)=1.01∶1，反应温度为小于50℃，终点pH值范围3.0～3.5间，常压蒸发至150～154℃，搅拌冷却过滤，用二氯甲烷搅拌洗涤，再过滤。80℃烘干，产品收率>93%。

氢溴酸；吡啶；氢溴酸吡啶盐

吡啶氢溴酸盐是头孢噻啶、头孢匹林及头孢它啶等头孢霉素类抗菌药，即头孢先锋系列药，如7-ADCA(7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸)的重要中间体，是一种强酸弱碱盐[1]。大型制药公司如山东鲁抗，石家庄制药，广州白云山等都对此产品有需求。有较好的市场前景。本实验对其合成过程条件控制及其母液套用做了一些详细的研究。

1 反应原理

物化性质：强酸弱碱盐；白色或类白色固体；同水和乙醇混溶，不溶于四氯化碳、丙酮和芳烃[2]；熔点：217～220℃；pH值(1 g溶于10 mL水)：2.65～2.75卡氏水分<0.2% 。

2 主要实验原料及仪器

氢溴酸(48%)，工业级，山东天信化工有限公司；吡啶，化学纯，天津科密欧化学试剂有限公司。

设备：500 mL四口烧瓶、冷凝管、滴定管、电炉、烧杯、抽滤瓶和抽滤漏斗。

3 实验方法

3.1 反应过程

在装有回流冷凝管、温度计和滴定管的500 mL四口瓶中加入48%的氢溴酸70 mL，在滴定管中加入吡啶50 mL。开搅拌，在30min内匀速滴加完毕。滴加开始后四口瓶内出现大量的白色“烟雾”，反应放热。反应结束后再搅拌10～15min，此时生成了吡啶氢溴酸盐水溶液，无色透明。

3.2 蒸发过滤

将料液倒入烧杯中，电炉加热常压蒸发至150～154℃。取下搅拌降温，到80℃左右时搅拌困难，停止搅拌，自然降温至室温。过滤，将烧杯内的看不到液体的固体析出物倒在抽滤瓶内，得到白色的滤饼。

3.3 精制烘干

将滤饼捣碎倒入500 mL烧杯中，加入对等质量的二氯甲烷，室温搅拌15min，过滤。80℃鼓风干燥15min，期间翻粉2次。水分合格后称重装袋。

4 检验

滴定检测纯度≥99%，熔点218.6～219.2℃，水分<0.2%。

5 过程精化

对料液滴加方式、反应终点pH值、蒸发终点温度、洗涤方式、烘干方式和母液套用等做了相应的实验。

5.1 滴加方式

实验中采用HBr向吡啶中滴加和吡啶向HBr中滴加两种方式。由于是较强的放热反应，故滴加时间控制在温度不超过45℃的时间内。两种滴加方式反应开始均有大量的白色“烟雾”生成，随反应进行“烟雾”会逐渐减少并最终消退。在不套用母液情况下，反应后的料液呈近无色透明状。

在相同反应料液量的情况下，吡啶向HBr滴加方式得到的产品抽滤后色泽要比HBr向吡啶中滴加方式得到的产品要白一点，并且吡啶反应要彻底，故后面实验均采用吡啶向HBr中滴加的方式。

5.2 反应终点pH值

实验中主要进行了pH值在0.5～1.0、1.0～1.5、2.0、3.0、4.0条件下的产品收率、颜色及干燥后的保存效果进行了分析。

实验发现，吡啶氢溴酸盐收率随pH值的变小而增大，但色泽却是随pH值的变小而逐渐变红。其中pH值在3～4时，产品颜色基本上是白色的。由于在抽滤环节损失较大，故未对pH值间的收率做对比。

对pH值为0.5～1.0的产品二氯甲烷洗涤烘干后，产品为类白色且放置几天后仍有红色斑点出现。pH值为3.0～4.0的产品使用二氯甲烷洗涤后，产品为白色，放置几天后观察，除有结块现象外没有红色斑点出现。

实验采用反应终点pH值为3.0～4.0。

5.3 蒸发终点温度

实验中采用了减压蒸发水分和常压蒸发水分两种方式。减压蒸发，温度低，蒸发后期会有固体产品析出。常压蒸发一直到200℃都没有固体产品析出，在冷却过程中才有产品析出。实验室采用了常压电炉加热蒸发，蒸发温度越高产品越多，母液相应减少。

表1 物料物质的量配比对收率的影响Table 1 Effect of molar ratio of the material on the yield

实验中采用电炉加热蒸发至152～154℃，料液呈淡黄色透明状，取下冷却。

冷却方式实验中使用了两种方法：一是蒸发后取下自然冷却至室温，冷却后发现整体呈固体，看不到液体，晶体较大；二是蒸发后搅拌冷却，到80℃左右时搅拌困难，停止搅拌再静置冷却至室温，白色粉状固液状。

5.4 洗涤方式

如果吡啶氢溴酸盐不洗涤，由于母液抽滤不均匀，放置一段时间后会有红色斑点出现或者整体呈现淡红色，所以在过滤后加一步溶剂洗涤以除去粗品中的流离溴。根据吡啶氢溴酸盐的物理性质和烘干温度，实验中分别采用了甲醇、二氯甲烷、丙酮三种溶剂作为洗涤溶剂，均为室温搅拌[4]。

吡啶氢溴酸盐在甲醇中的溶解度较大，10 mL甲醇可溶解8.8g，采用加入过量吡啶氢溴酸盐的方式，室温搅拌30min，抽滤，产品呈类白色沙状，滤液呈淡红黄色。如果继续套用甲醇，洗涤后的产品颜色会逐渐加深，滤液颜色也会相应的加深，而且使用活性炭处理母液没有效果。

吡啶氢溴酸盐在丙酮和二氯甲烷中的溶解度相似，溶解度很小，洗涤效果也基本上相当。洗涤后的产品均呈白色沙状，80℃鼓风干燥15min后装袋。放置几天后观察，除结块外无颜色变化。

甲醇、二氯甲烷和丙酮这三种溶剂套用次数上相比，甲醇最少，约3～4次；二氯甲烷和丙酮相当，约5～6次。

5.5 烘干方式

实验室中采用了真空干燥和鼓风干燥两种干燥方式，其中对不同鼓风干燥的温度进行了观察实验。

开始实验采用的是真空干燥，42～45℃，-0.09MPa，得到的吡啶氢溴酸盐色泽要比鼓风干燥的色泽好的很多，即产品要白一点。

鼓风干燥分为不洗涤干燥和洗涤后干燥两种。抽滤后的亮白粗品不洗涤直接干燥时，温度高，分别考察了120℃、130℃和140℃三种温度。由于温度高，干燥后的产品发乌；溶剂洗涤后，干燥温度降低，80℃干燥15min，期间翻粉两次。

5.6 母液套用实验

验证母液不处理情况下，母液套用次数对吡啶氢溴酸盐有没有影响。采用50 mL吡啶和70 mL HBr，反应完后加入上次的母液，搅拌10min，反应终点pH值3.5左右。蒸发。数据如表2。

表2 母液套用次数对产品质量的影响Table 2 Effect of molar ratio of the material on the yield

9次实验，套用母液8次。共投入吡啶450mL(438.57 g)，HBr 630mL(450 g)，理论收率887.2 g(以吡啶作为计量)。最后得到产品769.54 g，母液60 mL(含产品48.5g)。则总收率(769.54+48.5)/887.2=92.2%。

由于在抽滤环节损失较大，故实际收率应>93%。

6 结论

通过以上实验得到最终的反应方式：50 mL吡啶向70 mL氢溴酸溶液滴加反应，温度不超50℃，反应结束后添加上次母液，终点pH值控制在3.0～3.5间。常压蒸发至150～154℃，搅拌冷却至80℃后再静止冷却。过滤(尽量抽干)，用二氯甲烷室温搅拌洗涤15～30min，再过滤。80℃鼓风干燥30min或至水分合格，期间翻粉两次。水分合格后，稍冷后装袋，不要完全冷却，极易吸潮。

产品收率>93%，纯度>99%。

[1] 医药中间体吡啶氢溴酸盐生产技术[J].创新科技,2007(3):58.

[2] 方长明.吡啶氢溴酸盐合成工艺研究[J].河南化工,1996(11):43.

[3] 杜秋江.由2-氯吡啶制备2-溴吡啶[J].化工时刊,2005,19(2):39-40.

[4] 朱小玲.吡啶盐酸盐的合成工艺[J].化工时刊,1999,13(2):34-35.

(本文文献格式：魏军波，赵奔腾，慈玉印.吡啶氢溴酸盐合成研究[J].山东化工,2017,46(15):35-36,38.)

Synthesis of Pyridine Hydrobromide

WeiJunbo1,ZhaoBenteng2,CiYuyin3

(1.College of Chemical Engineering,Ocean University of China,Qingdao 266100,China;2.Key Laboratory of Marine Science and Technology,Shandong Province,Weifang 262737,China;3.Shandong Tianyi Chemical Co.,Ltd.,Weifang 262737,China;4.Shandong Tianxin Chemical Co.,Ltd.,Shouguang 262725,China)

Pyridine hydrobromide was synthesized from hydrobromic acid and pyridine as the main raw materials.The synthesis process was studied.The experimental data and product results show that the synthesis conditions of pyridine hydrobromide salt are n(pyridine):n(hydrobromic acid) =1.01∶1 ，reaction temperature is less than 50 ℃,end point pH range is 3.0～3.5,154 ℃,stirred and filtered,stirred with dichloromethane and filtered. 80 ℃ drying,product yield> 93%.

hydrobromic acid; pyridine; pyridine hydrobromide salt

2017-05-23

魏军波(1984—)，男，中级工程师，在职硕士。

TQ253.21

A

1008-021X(2017)15-0035-02