1,3-氧硫杂环衍生物的合成

陈逸玚，李清清，安琼，刘家言

(南京医科大学康达学院，江苏连云港222000)

1,3-氧硫杂环衍生物的合成

陈逸玚，李清清，安琼，刘家言

(南京医科大学康达学院，江苏连云港222000)

含氧硫杂环骨架化合物具有重要的药物和生物活性。以苯甲酰甲醛和α-硫氰基苯乙酮为原料，乙醇为溶剂，三乙胺为催化剂，在室温下合成了新的1，3-氧硫杂环衍生物。该方法具有起始原料简单易得、环境友好、后处理方便等优点。产物结构经核磁共振氢谱和高分辨质谱进行了测定。

苯甲酰甲醛；α-硫氰基苯乙酮；1，3-氧硫杂环衍生物；串联合成

杂环化合物广泛存在于自然界中，并具有重要的生物活性[1-3]，许多杂环骨架是药物的药效基团，“Comprehensive Medicinal Chemistry(CMC)”化合物库中67%以上为杂环化合物[4]。由于杂环化合物的重要性，功能杂环骨架的高效构建已经成为有机合成化学领域的研究热点之一。含硫杂环骨架化合物具有重要的生物和药物活性，其中，1，3-氧硫五元杂环衍生物呈现出显著的药理和生物活性[5-6]，例如,苯并1，3-氧硫五元杂环衍生物具有抑制过敏性慢反应物质(SAS-A)的活性[7]等。因此，1，3-氧硫五元杂环衍生物的合成受到了国内外的广泛关注，相关文献已报道了一些合成方法。2008年，Hou研究组以环氧氯丙烷、苯基硫代异氰酸酯为原料，在乙腈溶液中以叔丁基磷和高氯酸锂为催化剂的条件下合成2-苄基-1，3-氧硫杂环化合物[8]。2011年，Szeto等[9]报道了取代的2-巯基苯酚和丙二烯衍生物的串联环化反应，该反应以乙腈为溶剂，在三甲基膦催化下，生成了一系列苯并-1，3-氧硫杂环戊烷衍生物等。我们发现，这些文献中含硫杂环骨架的构建主要以异硫氰酸酯或二硫化碳为硫源，起始原料相对单一，且该类硫源挥发性较强，气味难闻，毒性较强。因此，寻找环境友好、操作安全的硫源，来构建具有广泛生物和药物活性的含硫杂环骨架具有重要意义。

本研究以α-硫氰基苯乙酮为硫源，和亲电试剂苯甲酰甲醛发生串联环化反应，合成了新的1,3-氧硫杂环衍生物,为含硫杂环骨架的高效构建提供环境友好的策略。反应方程式如下：

1 实验部分

1.1仪器与试剂

高分辨质谱用Bruker公司生产的 microTOF-QⅡ型质谱仪进行测试。 核磁共振谱用Bruker DPX 400 MHz型核磁共振仪进行测定，TMS为内标，以CDCl3为溶剂。有机反应用薄层硅胶板(TCL)跟踪，紫外灯检测，TCL板用硅胶(青岛海洋化工厂)与羧甲基纤维素钠(CMC)自制，使用前活化。本实验所用其他试剂均为分析纯。

1.2合成方法

1，3-氧硫五元杂环衍生物的合成方法：将苯甲酰甲醛1(1 mmol)、α-硫氰基苯乙酮2(2 mmol)依次加入10 mL圆底烧瓶中，然后加入5 mL乙醇作为溶剂以及1当量三乙胺作为催化剂,在室温下充分搅拌，薄层色谱监测反应进程。反应结束后取出，用100～200目的硅胶柱层析(乙酸乙酯与正己烷体积比为1∶10)得到产物3。

为了验证产物结构，使用核磁共振谱和质谱对得到的产品进行表征。核磁共振氢谱图见图1。1H NMR (400 MHz，DMSO)：7.86～7.84(m，1H，ArH)，7.51～7.43(m，4H，ArH)，7.36～7.34 (m，10H，ArH)，6.57(s，1H，NH)，6.41(s，1H，NH)，4.53(s，1H，CH)。质谱数据如下：HRMS(ESI)m/z：C26H18N2O3S2[M+H]+，计算值471.0841；实测值471.0849。通过分析我们确认化合物为预期产物。

图1 化合物3的核磁共振氢谱图

2 结果与讨论

2.1溶剂和温度的选择

首先，在0 ℃时，对该化学反应溶剂进行筛选。用醋酸、乙酸乙酯为溶剂，得到相应产物，但产率非常低，仅为15%。用乙醇作溶剂，反应产率增加到35%。然后对实验温度进行优化。当反应温度为50 ℃时，反应不易控制，副产物较多，产率较低，仅为20%。适当降低温度有利于目标产物产率的提升，当反应温度在15 ℃时效果最好，产率为57%。溶剂和温度的选择列于表1。

表1 溶剂和温度的优化

2.2催化剂的选择

分别选取酸性催化剂和碱性催化剂，通过实验考察两类催化剂对反应产率和反应时间的影响。在已筛选好的最佳温度(15 ℃)下，采用乙醇为溶剂进行化学反应。当使用酸性催化剂时，对本反应起不到催化作用。尝试换成碱性催化剂，分别选用了K2CO3、 Et3N、KOH等碱性催化剂，发现Et3N的催化效果最好。不同催化剂对反应产率和反应时间的影响列于表2。

表2 催化剂的优化

2.3反应产物结构的分析

在产物的核磁共振氢谱中，化学位移6.58、6.41 ppm处各出现一个单峰(1个H)，为产物结构中NH峰；4.53 ppm处出现了一个单峰(1个H)，为结构中CH峰；其余H为苯环上的ArH吸收峰，且氢原子个数与结构相吻合。高分辨质谱中，C26H18N2O3S2[M+H]+计算值471.084 1，实测值471.084 9，与结构相吻合。

2.4反应机理的分析探讨

根据参考文献和实验结果，推测形成化合物3可能经过的反应过程：苯甲酰甲醛1和两分子的α-硫氰基苯乙酮2通过分子间连续的亲核加成反应，形成中间体A，然后A经分子内亲核加成得到最终的化合物3。可能的反应机理如下：

3 结语

本文探讨了以苯甲酰甲醛和α-硫氰基苯乙酮为原料，乙醇为溶剂，三乙胺为催化剂，在室温下合成了新的1，3-氧硫杂环衍生物的方法。该方法起始原料简单易得，环境友好，后处理方便。

本文通讯作者：刘家言(1988— )，女，硕士，讲师。E-mail:liujiayan@njmu.edu.cn。

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责任编辑：杨子立

Synthesisof1,3-oxathioleDerivative

CHENYiyang,LIQingqing,ANQiong,LIUJiayan

(Kangda College of Nanjing Medical University,Lianyungang 222000)

Heterocyclic compounds containing oxygen and sulfur have important pharmacological and biological activities.A kind ofnew 1,3-oxathiole derivative has been synthesized through the reaction of 2-oxo-2-phenylacetaldehyde and 1-phenyl-2-thiocyanatoethanone in ethyl alcohol at room temperature with the catalyst of triethylamine.This method has the advantages of easy availability of reactants,environmental friendliness and convenient aftertreatment.The structure of the product has been characterized by hydrogen nuclear magnetic resonance and high-resolution mass spectrometer.

2-oxo-2-phenylacetaldehyde;1-phenyl-2-thiocyanatoethanon;1,3-oxathiole derivative;do-mino synthesis

10.3969/j.issn.1671- 0436.2017.03.010

2017- 05- 05

江苏省教育厅大学生创新创业训练计划项目(201613980005x)；南京医科大学康达学院科研发展基金(KD2015KYJJYB006)

陈逸玚(1995— )，男，本科生。

O626

：A

：1671- 0436(2017)03- 0044- 04