儿童神经母细胞瘤无化疗/放疗组远期随访报告

赵 洁 潘 慈 徐 敏 周 敏 高怡瑾 胡文婷 汤静燕

上海交通大学附属上海儿童医学中心血液/肿瘤科 国家卫计委儿童血液肿瘤重点实验室（上海 200127）

儿童神经母细胞瘤无化疗/放疗组远期随访报告

赵 洁 潘 慈 徐 敏 周 敏 高怡瑾 胡文婷 汤静燕

上海交通大学附属上海儿童医学中心血液/肿瘤科 国家卫计委儿童血液肿瘤重点实验室（上海 200127）

目的分析神经母细胞瘤（NB）无化疗/放疗组患儿的临床特点及远期随访结果，为进一步改进治疗方案提供循证依据。方法回顾分析2005年1月至2015年12月明确诊断为NB，且采取术后观察患儿的临床资料，评估远期随访结果。结果NB患儿57例，1期43例（81.1%），2期8例，4S期2例；诊断中位年龄7个月（11天～10岁11个月）；男30例，女27例。原发部位后腹膜和肾上腺37例（64.9%）。47/51例病理分型为预后良好型（占92.2%）。1/49例FISH检测到MYCN扩增大于10个拷贝。56/57例患儿接受手术切除原发肿瘤，其中50例完整切除，3例肿瘤切除术后达非常好的部分缓解；1例患儿宫内发现腹部肿块，出生后未手术定期影像学随访，肿块在7个月时完全消退。随访中位时间36个月（4～99个月）；失访5例，失访患儿的随访中位时间19个月（4～45个月）。1例4S期患儿随访1年时复发，2例1期患儿均在随访6个月时原位复发。全组5年无事件生存率94.6%，5年总生存率100%。结论年龄小于18个月不伴MYCN扩增的1期和2期患儿单纯手术治疗安全、预后良好，单纯手术治疗可适当扩增至更大范围，如不伴MYCN扩增的全年龄组1期和2期NB。

神经母细胞瘤； 手术； 随访； 儿童

神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是儿童期最常见的颅外肿瘤，来源于交感神经系统，具有高度异质性，约50%患儿发现时已发生远处尤其是骨髓转移，治疗后易复发进展导致患儿死亡[1]，但早期局灶的NB患儿预后良好，部分患儿通过单纯手术治疗即可获得较好的长期生存，部分婴儿期NB尚有自然消退的可能。本研究拟对未行化疗/放疗的NB患儿进行回顾性分析，探讨其临床特点、病理类型及预后。

1 临床资料

回顾分析2005年1月至2015年12月上海儿童医学中心明确诊断为NB、未接受任何化疗或放疗仅单纯手术后观察患儿的临床资料。共57例，56例在本院或外院接受了手术治疗，术后病理证实为NB；另1例为通过影像学临床诊断后未手术，予以密切观察随访的患儿。

57例患儿均符合NB的诊断标准：①病理检查确诊；②骨髓涂片或活检，细胞/病理形态学及NB免疫表型检测符合NB；③典型影像学证据；④大于正常值两倍以上的24小时尿VMA或HAV定量。①单项可确诊；②+③和/或④可确诊。

入选患儿根据头颅、胸部、腹部、盆部CT或MRI、腹部盆腔B超、骨髓涂片、免疫表型检测及全身骨扫描（＞2岁者）检查结果，按国际NB分期系统（International Neuroblastoma Staging System INSS）分期。

NB患儿术后不进行化疗/放疗，仅进行临床随访观察的标准：①分期为INSS 1期，同时2期和无症状、无脏器功能损害的4S期患儿家长可选择仅作术后观察。②年龄≤18月不推荐术后化疗/放疗，＞18个月患儿的家长也可选择仅作术后观察。③MYCN＜10拷贝数，≥10拷贝数患儿的家长可选择仅作术后观察。④术后残留小于原发灶的10%。⑤家长知情及选择权。因家长选择，本组包括8例2期、2例4S期、1例1期MYCN扩增阳性和17例年龄＞18月的患儿。

所有患儿均在门诊随访观察，内容包括一般情况，体格检查，血常规、肝肾功能等实验室检查，病灶等部位的影像学检查，腹部病灶以B超为主。第1、2年每3个月随访一次，第3～5年每6个月随访一次。未能定期来门诊随访的患儿采用电话随访，随访未满5年但与医务人员失去联系＞6个月为失访，失访者以末次随访时实际疾病状态及时间为终点。统计终点为复发、死亡、失访、非常好的部分缓解（very good partial response，VGPR）、进展、稳定。无事件生存时间从治疗开始日起至2016年12月15日或发生进展和失访日截止。

根据国际NB治疗反应标准（International Neuroblastoma Response Criteria，INRC）进行疗效判定。完全缓解（complete response，CR）：CT、骨扫描、骨髓涂片及体检均未发现残留肿瘤迹象，并维持1个月以上。VGPR：无转移病灶，原发病灶＜10%残留。部分缓解（partial response，PR）：肿瘤缩小50%以上，并稳定1个月以上。好转：PR与PD之间。进展（progressive disease，PD）：疾病进展，出现新的病灶或原肿瘤增大。

57例NB患儿的诊断中位年龄为7个月（11天～10岁11个月），其中≤12个月39例（68.4%），12～18个月1例（1.8%），＞18个月17例（29.8%）；男30例，女27例。除1例胎儿期发现肿块，未经手术无病理报告外，其余56例均经病理诊断明确为NB，其中47例（92.2%）为组织结构良好型（FH型），4例（7.8%）组织结构不良型（uFH型）。3例外院手术后转入缺乏手术详细记录，另1例未行手术，无法明确分期。其余53例患儿按INSS分期标准，1期43例（43/53，81.1%），2期8例（8/53,15.1%），4S期2例（2/53,3.8%）。

外院转入的5例患儿缺乏详细病史，余52例患儿中产前检查发现胎儿后腹膜肿物9例（9/52，17.3%），原发部位于后腹膜或肾上腺37例（37/52，64.9%）、后纵隔13例（13/52，22.8%）、盆腔1例（1/52，1.8%）、颈部3例,3/52，5.3%）、后腹膜+盆腔1例（1/52，1.8%）、背部1例（1/52，1.8%）和睾丸1例（1/52，1.8%）。57例中10例原始影像资料遗失（包括外院手术者），47例患儿可判断瘤灶直径。其中瘤灶直径＜5cm 22例（22/47，46.8%），5～10cm 21例（21/47，44.7%），≥10cm 4例（4/47，8.5%）。

57例行骨髓细胞学检查均未发现肿瘤细胞。38例行骨髓细胞学检查同时进行骨髓微量NB细胞免疫表型FCM检测（敏感度0.1%），均为阴性。22例行血清乳酸脱氢酶检测，15例升高，中位数772.5 U/L（507～3157 U/L），1例超过5倍正常值。10例行NSE检测，9例升高，中位数23.21ng/mL（16.74～175.2ng/mL）。49例行荧光原位杂交法MYCN基因扩增，仅1例扩增5倍，即1个细胞内≥10个MYCN拷贝。

除3例由外院转入患儿缺乏详细手术记录，50例肿瘤完整切除无残留，3例手术后达VGPR，其中2例影像学动态随访，目前随访2年和3年，影像学均提示残留病灶逐步缩小。1例未手术患儿，宫内发现腹部肿块（出生时1.9 cm×1.3 cm×1.7 cm），出生后临床及影像学诊断NB，定期影像学随访，肿块在7个月时完全消退。

中位随访时间3年（4～99个月）；5例失访，失访患儿的中位随访19个月（4～45个月）。54例末次随访状态为CR。另3例患儿，1例原发于右肾上腺伴肝内多发转移的4S期患儿在完整切除原发病灶后密切随访42个月，肝内病灶好转，但随访至1年时多发皮下软组织结节灶转移，二次手术后按NB-2010中危方案化疗8个疗程达VGPR，目前停药随访2年无事件发生；2例1期患儿均在随访6个月时原位复发，行二次手术后按NB-2010相应方案治疗，目前分别随访63个月和31个月无事件发生。57例患儿5年无事件生存率（EFS）94.6%，5年总生存率（OS）100%（图1）。

图1 57例患儿的生存曲线

2 讨论

国际儿童肿瘤协助组和儿童癌症组的研究表明，对于INSS分期为1期的患儿通过单纯的手术治疗，生存率可以达到95%以上[2]。所以对于大多数1期NB患儿只需要单纯手术，仅少数伴有较差的生物学特性的NB才需辅以化疗。INSS2期患儿术后是否予以化疗仍存在争议，一部分建议术后残余肿瘤不进行治疗，另一部分认为这部分残余肿瘤会导致复发，需要辅以术后化疗。目前一致认为2期 NB伴有MYCN扩增的患儿预后差[3]，需术后化疗。但如2期无不良生物学和遗传学特性，极大多数协作组建议不予化疗，仅作密切随访，如有复发，再治疗后预后仍然良好。

本院对于年龄≤18个月不伴MYCN扩增的1期、2期患儿建议家长仅单纯手术治疗，术后于门诊密切观察。对于＞18个月的1、2期NB患儿，建议接受术后化疗4个疗程，但同时告知家长如术后不化疗，仅密切随访观察，复发再治也合理，即家长可有不同选择。本研究对这部分未接受放化疗甚至未行手术于门诊定期随访的患儿进行回顾性分析，其5年EFS 94.6%，5年OS 100%。结果同LNESG1（the first Localised Neuroblastoma European Study）[4]报告和儿童癌症组[5]研究结果一致，证明单纯手术治疗可使早期局灶NB患儿获得良好预后。

年龄是NB的一个独立的预后因子，患儿年龄≤18个月预后较好，本组患儿的中位年龄7个月，主要为≤18个月患儿（占70.2%），说明年龄≤18个月患儿的局灶1、2期病变术后仅作临床观察十分安全。本院曾对1998年—2010年49例1、2期NB进行分析，其中位年龄为25个月，其中39例接受了平均4个疗程化疗，5年EFS和OS均为100%，提示1、2期NB术后4个疗程化疗可能存在过度治疗，对无生物学不良特征的所有年龄组1、2期手术后仅作临床密切观察可能是合理的，可以扩大范围至＞18月龄者[6]。

本组8例2期患儿中3例手术后有＜10%残留（2例＜1岁，1例4岁），其中2例（1例＜1岁，1例4岁）动态随访影像学，分别随访2年和3年，影像学好转，另1例失访。Perez等[5]有类似报告，对于这部分患儿同样可考虑密切随访。

普遍认为MYCN扩增与不良预后相关，包括早期局灶病变和4S期病例[5]。多数认为存在MYCN扩增者无论年龄与分期均需化疗。本组患儿中有1例1期原发于颈部病理FH的9月龄的MYCN扩增患儿，手术完整切除后随访6年9个月存活，但仅1例不能说明MYCN对预后无影响。所以对于MYCN扩增患儿术后如暂不化疗需更密切的观察随访。

随着超声技术的发展和产前检查的普及，产前发现肾上腺肿瘤怀疑为NB患儿将逐渐增多，这部分胎儿出生后即使最终诊断为NB，预后也良好，因此建议避免因为胎儿期发现肿瘤而引产。婴幼儿NB在恶性肿瘤中体现了最高的自发消退率[7]，虽然手术治疗可获得良好预后，但仍可考虑先密切观察避免手术，如无消退或有增长趋势时再考虑手术。国际儿童肿瘤协助组首次观察了＜6个月患有局灶肾上腺肿块的婴儿，未经手术，81%可自然消退，3年EFS97.7%，3年OS100%[8]。本组1例宫内发现腹部肿块患儿，出生后未手术治疗，密切随访，7个月肿块影像学消退，目前已随访39个月。Cozzi等[9]认为对于生后 3个月内的婴儿采取静观其变的方法是合理的，对于肿瘤增大或肿瘤稳定持续数月的患儿，再行手术。

本研究包含2例原发于右侧肾上腺部位伴肝脏多发转移的4S期患儿，1例诊断年龄2.5个月，单纯手术切除原发于肾上腺的病灶后密切随访，目前随访14个月，肝脏病灶已自发消退。而另1例诊断年龄10天LDH超过5倍正常值的患儿在完整切除原发病灶后密切随访3年6个月，肝内病灶好转，但随访至1年时左臂、左肩、颈、胸、腹多部位皮下软组织病理证实复发，按NB-2010中危方案[6]低强度化疗8个疗程达VGPR，停药随访2年无事件发生。有研究报告，无症状的4S期患儿术后不予化疗较给予化疗的OS低（82%对97%）[10]。所以4S患儿术后如不化疗需更为密切的随访。

国内在对28例低危患儿的临床研究显示 18例1期患儿中有4例术后接受2～4疗程化疗；6例2期患者中，4例手术后接受了4～8疗程化疗，2例术后同时接受了化疗和放疗，4年EFS为96.4%（1例治疗后继发白血病），4年OS为100%[11]。这些研究结果提示，这部分患儿可能存在过度治疗。

综上，对于不伴MYCN扩增的1期和2期患儿单纯手术治疗可获得良好预后，因此对于这部分患儿可避免进一步化疗/放疗，以减少远期不良反应。

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（本文编辑： 梁 华）

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《临床儿科杂志》编辑部

Long term follow-up of children with neuroblastoma without chemotherapy and radiotherapy

ZHAO Jie, PAN Ci,XU Min, ZHOU Min, GAO Yijing, HU Wenting, TANG Jingyan (Department of Hematology/Oncology, Shanghai Children’s Medical Center Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China)

ObjectivesTo analyze the clinical features and long-term follow-up results of neuroblastoma (NB) without chemotherapy and radiotherapy, and to provide evidence for further improvement of treatment.MethodsThe clinical data of children diagnosed with NB who

operation during January 2005 to December 2015 was retrospectively analyzed, and the long-term follow-up results were evaluated.ResultsIn 57 cases of NB, 43 cases (81.1%) were in stage 1, 8 cases were in stage 2 and 2 cases were in stage 4S. The median age at diagnose was 7 months (11 days - 10 years and 11 months). There were 47/51 cases had the pathological type with a good prognosis (accounting for 92.2%). FISH was detected in 1/49 case which had the amplification at greater than 10 copies. 56/57 cases underwent surgical resection of the primary tumor, 50 cases of which were completely resected, and 3 cases had very good partial remission after tumor resection. The abdominal mass was found in the uterus in 1 case, and surgical operation was not performed and the imaging was regularly checked for follow-up , and the mass subsided completely at 7-month-old. The median follow-up time was 36 months (4 - 99 months). Five children were lost to follow-up and the median time of follow-up was 19 months (4 - 45 months). One child in stage 4S relapsed at 1 year of follow-up, 2 cases in stage 1 relapsed at 6 months of follow-up. Five years event free survival rates (EFS) in all patients were 94.6%, and overall survival rate (OS) of the 5 years was 100%.ConclusionsChildren younger than 18 months without MYCN amplification in the stages 1 and 2 are safe by surgical treatment alone with good prognosis. Simple surgical treatment can also be extended to all age groups of NB without MYCN amplification in the stages 1 or 2.

neuroblastoma; surgery; follow up; child

2017-01-23）

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.09.011

汤静燕 电子信箱：tangjingyan@scmc.com.cn