血管母细胞瘤5例临床病理观察

王 正，王艳芬，蒋淑婉，刘 爽，丁永玲

血管母细胞瘤5例临床病理观察

王 正，王艳芬，蒋淑婉，刘 爽，丁永玲

目的 探讨血管母细胞瘤(hemangioblastoma, HB)的临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断。方法 回顾性分析5例中枢神经系统HB的临床资料、病理学和免疫表型特征并复习相关文献。结果 5例HB临床表现主要为头痛、头晕、下肢乏力、行走不稳等。影像学检查均提示脑实性或囊实性占位。镜下肿瘤主要由间质细胞及丰富的毛细血管构成。免疫表型：间质细胞表达NSE、S-100、CD56、vimentin、Inhibin-α，不表达GFAP、CD10、EMA、CgA和Syn，血管内皮细胞均表达CD31、CD34，Ki-67增殖指数均<2%。结论 HB是一种少见的中枢神经系统肿瘤，影像学检查具有一定的提示作用。镜下主要由肿瘤性间质细胞和不同成熟阶段的毛细血管构成，结合病理组织学和免疫表型特点可诊断。

中枢神经系统肿瘤；血管母细胞瘤；临床病理；免疫组织化学

血管母细胞瘤(hemangioblastoma, HB)是一种少见的神经系统肿瘤，好发于小脑半球，但也可见于脑干、脊髓等中枢神经系统的其它部位。HB多为散发，也可与Von Hippel-Lindau综合征(简称VHL综合征)相关而呈家族遗传性。回顾性分析5例HB的临床病理学特征、生物学行为及鉴别诊断，旨在提高对其的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料 收集2010年～2016年扬州大学附属医院诊治的5例HB，其中男性2例，女性3例，年龄18～68岁，平均年龄37.8岁。患者因头痛、头晕、下肢乏力、行走不稳等症状入院。影像学检查均提示小脑实性或囊实性占位。其中3例为囊实性占位，MRI显示为边缘光滑、境界清楚的囊实性病灶，增强后囊腔及囊壁未见强化，壁内小结节显著均匀强化(图1)，肿瘤周围可见水肿带，其中1例肿瘤周围见粗大血管影。另外2例为实性占位，MRI显示T1WI上以稍低信号为主，T2WI上以稍长T2信号为主，肿瘤内信号欠均匀，境界清楚，肿瘤周围见水肿带。其中例2为复发病例，例4合并VHL综合征其它病变。随访至2017年3月，例4于2015年2月出现肾透明细胞癌右枕叶转移，2017年2月肾透明细胞癌右外耳道转移，患者目前一般状况较差。其余病例均未见明显复发、转移，患者一般状况较好(表1)。

图1 MRI显示为边缘光滑、境界尚清的囊实性病灶，增强后囊腔及囊壁未见强化，壁内结节显著均匀强化

1.2 方法 手术切除标本经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规切片，分别行HE和免疫组化染色。免疫组化染色采用EnVision两步法。所选一抗S-100、CD56、NSE、vimentin、CD31、CD34、GFAP、CD10、EMA、CgA、Syn、Ki-67、Inhibin-α均购自北京中杉金桥公司，采用Ventana全自动免疫组化染色仪进行染色。

2 结果

2.1 眼观 肿瘤直径0.8～4 cm不等，切面灰红色或暗红色，无明显包膜，质地较软，部分肿瘤囊性变，部分肿瘤破碎。

2.2 镜检 肿瘤主要由两种成分构成：间质细胞及丰富的毛细血管(图2)，间质细胞呈圆形、卵圆形或短梭形，胞质丰富、淡染或呈空泡状，呈“透明细胞”改变(图3)，与肾脏透明细胞癌极其相似。胞核圆形，大小不一，偶见异型性和染色质深染的核，核分裂象罕见，部分病例可见瘤巨细胞(图4)。间质细胞散在或呈巢片状分布于毛细血管网间。

2.3 免疫表型 间质细胞均表达NSE(图5)、S-100(图6)、CD56、vimentin，其中3例表达Inhibin-α，均不表达GFAP、CD10、EMA、CgA和Syn。血管内皮细胞均表达CD31、CD34(图7)，而间质细胞均不表达。血管内皮细胞也可表达vimentin，Ki-67增殖指数均<2%。

3 讨论

3.1 临床特征 HB是一种好发于小脑半球少见的神经系统肿瘤，属WHOⅠ级。可发生于中枢神经系统的任何部位，分为散发性和家族遗传性(后者即VHL综合征)两种[1]。散发肿瘤主要发生在小脑，而VHL综合征相关者为多发，还可以累及脑干、脊髓和神经根，极少数病例还可以发生于垂体[2]。HB通常发生于成人，与散发性相比，伴有VHL综合征的HB多见于年轻患者。VHL综合征是一种位于染色体3p25-26的VHL肿瘤抑制基因种系突变所致的常染色体显性遗传病，以中枢神经系统HB、视网膜HB、肾细胞癌、肾囊肿、嗜铬细胞瘤、胰腺内分泌肿瘤、胰腺囊肿、内耳淋巴囊瘤和附睾乳头状囊腺瘤等为特点[1]。影像学上HB分为囊性型和实性型，囊性型典型表现为大囊小结节，MRI平扫囊性部分T1WI呈略高于脑脊液低信号、T2WI高信号，瘤结节T1WI呈略低信号，增强后明显强化，瘤周无或轻度水肿[3]。实性型在T1WI呈等、稍低信号混杂，T2WI呈等、高信号混杂占位效应明显而水肿轻；肿瘤内部信号欠均匀[4]；瘤内及肿瘤周围见多发异常血管影，增强扫描实性肿瘤均显著强化。血管造影表现为瘤结节或实质部分致密染色，可见早期引流静脉和血管充盈。因此临床上常根据肿瘤的好发部位及影像学特征作出初步诊断。

表1 5例血管母细胞瘤的临床资料

②③④⑤⑥⑦

图2 肿瘤由间质细胞及丰富的毛细血管构成 图3 间质细胞呈圆形、卵圆形或短梭形，胞质丰富、淡染或呈空泡状，呈“透明细胞”改变 图4 肿瘤组织中可见瘤巨细胞 图5 间质细胞表达NSE，EnVision两步法 图6 间质细胞表达S-100，EnVision两步法 图7 血管内皮细胞表达CD34，EnVision两步法

3.2 病理特征 肿瘤大体表现为囊性或实性肿块。囊性者囊内见淡黄色清亮液体，囊内可见附壁结节，肿瘤境界清楚，血供丰富。实性者肿瘤境界清楚，颜色鲜红，血供丰富。组织学上HB主要由两种成分构成：间质细胞及丰富的毛细血管，其中间质细胞代表肿瘤的瘤性成分，呈圆形、卵圆形或短梭形，胞质丰富、淡染或呈空泡状，胞核圆形，大小不一，偶见异型性和染色质深染的核，核分裂象罕见。间质细胞最特异的表现是胞质内可见大量含脂质的小泡，导致其特征性的“透明细胞”改变，与肾透明细胞癌相似。间质细胞散在或呈巢片状分布于毛细血管网间。由于肿瘤富于血管，可发生瘤内出血。由于血管与间质细胞比例、间质细胞脂化程度、血管排列方式的差异，造成肿瘤组织形态多样[5]。

3.3 免疫表型 肿瘤间质细胞与毛细血管内皮细胞的免疫表型不同。间质细胞表达NSE、S-100、CD56、vimentin、Inhibin-α，可表达EGFR、VEGF，不表达GFAP、CgA和Syn，血管内皮细胞均表达CD31、CD34和FⅧRAg，而间质细胞均阴性。血管内皮细胞也可表达vimentin，Ki-67阳性细胞数较少。最新研究[6]表明间质细胞恒定表达Galectin-3，可作为诊断HB的标记，这为血管母细胞的诊断提供新思路，也有待于进一步的研究和证实。

3.4 鉴别诊断 (1)转移性肾透明细胞癌：肾透明细胞癌也是由胞质透明的细胞和丰富的血窦构成，但肿瘤细胞也可呈嗜酸性，常呈实性巢索状、管状、腺泡状或乳头状结构排列。多见于老年人，临床表现为血尿、肾区疼痛。免疫组化标记透明细胞CK、EMA、CD10阳性，而HB中阴性。(2)小脑血管瘤型脑膜瘤：与HB相比，血管瘤型脑膜瘤多发生于脑表面与脑膜相关，镜下血管腔小到中等，管壁薄或厚，大部分小血管壁透明变性。而HB多位于小脑实质内，血管多为薄壁的毛细血管，且血管间有散在或呈巢片状的透明细胞。免疫组化标记血管瘤型脑膜瘤表达EMA。(3)毛细胞型星形细胞瘤：毛细胞型星形细胞瘤常发生于儿童和年轻人，多发生于20岁前。影像学表现与HB相似，但镜下表现为组织双相型，包括由含Rosenthal纤维的双极细胞致密区和伴微囊和颗粒小体的多级细胞疏松区，双极细胞表现为长长的毛发样突起，核长梭形，常与Rosenthal纤维相伴行，免疫组化标记前者GFAP阳性、NSE阴性，后者GFAP阴性、NSE阳性。

3.5 生物学行为、治疗及预后 HB是中枢神经系统的少见良性肿瘤，属WHOⅠ级。其生物学行为并不确定，部分患者可复发，所以即使临床过程为良性并且肿块完全切除仍需长期随访以防止复发[7]。特别是VHL综合征患者[8]，长期随访中发现疾病呈进展性过程，不仅HB可复发，与VHL综合征相关的疾病病情会恶化，如肾囊肿会进展为肾细胞癌。因此VHL综合征患者的HB即使手术切除后仍需长期随访。对于HB患者来说，手术切除仍是目前最主要的治疗方法。最新研究指出某些药物能够起到一定的治疗作用，有文献指出心得安[9]能够降低HB的生存力，引起细胞凋亡。帕唑帕尼能够改善伴有VHL综合征复发患者的临床状况[10]。也有研究[11]指出兰尼单抗能够治疗视网膜HB。这些研究对该肿瘤的药物治疗提供方向，当然确切的临床疗效有待于进一步的临床研究及相关临床试验来验证。目前而言，该肿瘤早期诊断、手术和立体定向放射外科的结合被认为是最合适的干预手段。

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扬州大学附属医院病理科，扬州 225001

王 正，女，硕士，副主任医师。E-mail: 464247838@qq.com 丁永玲，女，主任医师，通讯作者。E-mail: yzyydyl@126.com

时间：2017-8-20 15:27 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170820.1527.020.html

R 739.4

A

1001-7399(2017)08-0915-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.08.020

接受日期：2017-04-06