温阳益气法辅助化疗治疗阳虚型胃癌的疗效观察※

李天传 陈乃杰陈云莺 余静平 张劭琴（福建省肿瘤医院中西医结合科，福建 福州 350014）

温阳益气法辅助化疗治疗阳虚型胃癌的疗效观察※

李天传 陈乃杰△陈云莺 余静平 张劭琴
（福建省肿瘤医院中西医结合科，福建 福州 350014）

目的 观察温阳益气法辅助化疗治疗阳虚型胃癌患者的疗效。方法 将82例阳虚型胃癌患者随机分为2组，对照组41例单用化疗，治疗组41例在化疗的同时予温阳益气中药复方口服，连服20 d。观察2组治疗前后胃癌阳虚症状改善情况、骨髓抑制、细胞免疫因子［干扰素γ（IFN－γ）、肿瘤坏死因子α（TNF－α）、白细胞介素4（IL－4）、IL－10］变化，并统计中医症状改善率。结果 治疗组中医症状改善率85.37%，优于对照组（39.02%，P＜0.05）。治疗组治疗后IFN－γ、TNF－α升高，IL－10下降（P＜0.05），IL－4无改善（P＞0.05）。治疗组治疗后IFN－γ、TNF－α较对照组升高，IL－4、IL－10较对照组下降（P＜0.05）。治疗组治疗后白细胞及红细胞抑制发生率低于对照组（P＜0.05），2组血小板抑制发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 温阳益气法治疗阳虚型胃癌可以改善其临床症状、提高免疫力、减轻化疗所致的骨髓抑制反应，使用安全。

温阳益气；胃肿瘤；中西医结合疗法

我国是胃癌高发地区，每年新增加病例超过40万，其中晚期胃癌占大多数［1］，其治疗效果难以尽如人意，预后不佳。改善胃癌患者症状，提高治疗疗效，延长生存时间成为当今治疗胃癌的重要目标。探索中西医结合治疗晚期胃癌是中医的特色与优势。因中晚期胃癌西医主要以化疗为主，但化疗副作用大，而发挥中医中药增效减毒优势可以弥补这一缺点。中医认为中晚期胃癌患者与机体阳虚有密切关系，阳虚寒凝是肿瘤发生重要原因。2014－07—2016－06，我们采用温阳益气辅助化疗方法治疗阳虚型胃癌41例，并与单纯化疗方法治疗41例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部82例均为福建省肿瘤医院中西医结合科住院的晚期胃癌患者，随机分为2组。治疗组41例，男22例，女19例；年龄29～78岁，平均（56.3±5.3）岁；肿瘤位于胃上部（包括食管胃交界处、胃底）16例，胃中部13例，胃下部（胃窦与幽门）12例；病理类型（Lauren＇s分型）：肠型20例，弥漫型21例。对照组41例，男21例，女20例；年龄29～78岁，平均（56.1±4.7）岁；肿瘤位于胃上部15例，中部14例，下部12例；病理类型：肠型18例，弥漫型23例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 参照《现代肿瘤学》［2］胃癌诊断标准。

1.2.2 纳入标准 全部病例均经三甲医院病理学及临床影像学检查确诊为Ⅲ～Ⅳ期胃癌；经外科会诊无手术指征；Karnofsky在70分以上；血常规及生化指标正常；签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 身体虚弱；发热，体温超过38.5℃；孕妇或哺乳期妇女；有严重肝肾疾患；Ⅲ度房室传导阻滞；对本研究药物过敏。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予常规化疗。紫杉醇注射液（重庆莱美药业股份有限公司，国药准字H20054814，95 mg／m2）或多西他赛注射液（上海创诺制药有限公司，国药准字H20113165，60 mg／m2）或注射用奥沙利铂（江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20064297，85 mg／m2），紫杉醇、多西他赛用0.9%氯化钠注射液500 mL稀释，奥沙利铂以5%葡萄糖注射液500 mL稀释，于化疗第1 d静脉滴注；注射用氟脲苷（广东岭南制药有限公司，国药准字H20058002，2.0 g／m2）用0.9%氯化钠注射液120 mL稀释，持续静脉滴注48 h；注射用左亚叶酸钙（山西普德药业股份有限公司，国药准字H20090047）200 mg／m2，用0.9%氯化钠注射液100 mL稀释，每日1次静脉滴注，连用2 d。化疗过程中予氢化泼尼松注射液（西安利君制药有限责任公司，国药准字H61023180）30 mg、盐酸托烷司琼注射液（西南药业股份有限公司，国药准字H20041374）8 mg止吐，注射用兰索拉唑保胃（江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20080336）40 mg，以上药物分别加入0.9%氯化钠注射液100 mL，每日1次静脉滴注，于化疗第1 d开始静注滴注，连用3 d。14 d为1个周期，2个化疗周期后评估疗效。

1.3.2 治疗组 在对照组化疗基础上予温阳益气复方中药煎剂口服，药物组成：制附子（先煎30 min）10 g，甘草8 g，枳壳9 g，干姜6 g，红景天10 g，太子参10 g，白术10 g，瓜蒌皮12 g，桃仁10 g，连翘12 g，山慈姑10 g。加减：呕吐者减白术，加姜半夏9 g、竹茹10 g；纳差加焦山楂15 g、焦神曲15 g；腹胀加厚朴9 g；腹痛加高良姜8 g、香附10 g；乏力加黄芪18 g、女贞子9 g；便秘加肉苁蓉12 g、决明子10 g。日1剂，水煎取汁300 mL，分早、晚2次口服。服药20 d。

1.4 观察指标

1.4.1 细胞免疫因子检测 治疗前1 d及2个周期化疗后10 d患者空腹抽取肘部静脉血5mL，离心后留取血清，采用酶联免疫吸附法检测干扰素γ（IFN－γ）、肿瘤坏死因子α（TNF－α）、白细胞介素4（IL－4）、IL－10，相关抗体及试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司。

1.4.2 骨髓抑制 2组于治疗前1 d及2个周期化疗后10 d清晨空腹抽取肘部静脉血5 mL，检测血常规，根据世界卫生组织（WHO）标准［3］将骨髓抑制分为5度。

1.4.3 安全性评价 每周期化疗前1 d及2次化疗后10 d查心电图及肝、肾功能。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［4］中阳虚症状评分（包括食少纳呆、体倦乏力、食后腹胀、胃脘隐痛喜按、腰膝竣软、性欲减退、畏寒肢冷、夜尿频多、下肢水肿、动则气促、大便稀、舌淡胖苔白、脉沉弱），在治疗前1 d及化疗2个周期后10 d各评估1次。根据症状严重程度分成4个等级，症状从轻到重其相应分数为0、1、2、3分。各单项症状计分相加即为该患者的临床症状总积分，治疗后分值下降≥2／3为显效，＜1／3为无效，介于两者之间为有效。

1.6 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（¯x±s）表示，采用t检验；计数资料率的比较采用χ2检验。

2 结 果

2.1 2组中医症状改善情况比较 见表1。

表1 2组中医症状改善情况比较例

由表1可见，治疗组中医症状改善率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 2组治疗前后免疫因子水平比较 见表2。

由表2可见，治疗组治疗后IFN－γ、TNF－α升高，IL－10下降，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），IL－4无改善（P＞0.05）。对照组治疗后IFN－γ、TNF－α下降，IL－4、IL－10升高，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组治疗后IFN－γ、TNF－α较对照组升高，IL－4、IL－10较对照组下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组治疗前后免疫因子水平比较 pg／m L，¯x±s

2.3 2组骨髓抑制情况比较 见表3。

表3 2组骨髓抑制情况比较

由表3可见，治疗组治疗后白细胞及红细胞抑制发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。2组血小板抑制发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 安全性观察 治疗组在化疗期间未出现肝、肾功能损害及心电图异常，临床使用安全。

3 讨 论

胃癌是常见恶性肿瘤之一，以D2淋巴结清扫术为代表的手术是目前根治胃癌的主要治疗手段［5］。但因大部分患者在确诊时已是中晚期，失去R0手术机会。放射治疗在某此方面可以弥补手术及化疗不足，但由于胃的部位特殊，周围有较多脏器，所以在常规情况下胃癌不适合放疗。近年兴起的靶向治疗也只适用于一些特定人群，且其有效性也不高［6］。目前新辅助化疗及姑息化疗是中晚期胃癌的主要治疗手段。因单药化疗有效率低，很少用于晚期胃癌常规化疗；三药联合化疗方案副作用大，大多数患者无法耐受。故目前胃癌化疗常用氟脲苷＋紫杉醇或多西他赛或奥沙利铂为框架的二药联合方案治疗［7］。化疗在缩小瘤体方面有一定的优势，但也带来较大的副作用。而中医药治疗因为其可以增效减毒，受到人们重视。

中医学认为，胃癌病因是由素体禀赋不足，阳气虚弱，饮食不慎，过食寒冷，外感寒邪，情志不畅，劳累过度等所致［8］。若禀赋不足，肾阳不足，脾阳不运，运化功能差，则易生湿、生痰，久之易聚积成瘤。嗜食生冷或过用苦寒之物（如过用滥用抗生素），脾阳受损，升降失司，运化失常，水谷不运，从而凝聚成痰浊；或因情志不畅，过度思虑，欲望过甚，脾气急躁，导致肝木不疏，肝木克土，影响脾胃功能；或劳累过度（如熬夜、房劳），损伤肾阳，火不暖土，或饮食失常，损伤脾胃；或感受寒邪，寒性收引，血液凝滞，日久则痰浊、血瘀、寒凝互结而成肿瘤。故在胃癌发生发展过程中，机体阳气亏虚为本，痰、瘀、毒为标。《素问·阴阳应象大论》云：“阳化气，阴成形。”《素问·百病始生》：“积之始生，得寒乃生。”机体阳气不足，不能温化体内痰浊水饮，推动无力，气血津液也易凝滞不畅，容易在体内阳虚之处痰瘀互结而成胃积。反之，机体阳气功能正常，痰浊得化，气血得行，停留于局部的肿块也容易化为无形之气，肿块得以消减。现代研究认为，细胞分化与凋亡属于“阳化气”功能，而细胞增殖属于“阴成形”功能［9］。阳虚阴盛则细胞凋亡低下而增长旺盛，肿瘤增大。反之，机体阳气充足，则能促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长。现代众多中医也认为机体阳虚是恶性肿瘤发生、发展、转移的重要原因，治疗上采用温阳益气法可有效控制肿瘤的生长。如蒋士卿教授认为恶性肿瘤属本虚标实之证，本虚以肾阳虚为主，标实以气滞、痰凝、湿阻及血瘀为主［10］。黄金昶［11］发现阳虚之人易患肿瘤，当肿瘤发展至晚期时也多兼有阳虚症状。机体阳虚，体内就容易结成小块，逐渐增大形成肿瘤，治疗上要护阳保阳温阳，保住患者的阳气，待体内阳气充足后就能以攻下法治疗肿瘤［12］。所以治疗晚期胃癌，以温阳益气入手，扶阳抑阴，辅以化痰理气活血解毒之品，是提高疗效关键所在。温阳益气复方含附子理中汤，治疗证属中焦阳虚、失其温运的病证。方中制附子温脾暖胃，温肾散寒，能通行十二经及五脏六腑阳气，为回阳第一要药［13］；干姜与附子协同温补中焦；白术健脾，与附子协同温化寒湿［14］；甘草解毒；太子参补益中气；枳壳理气，气行血亦行，桃仁活血不破血，两者合用改善寒凝血瘀状态；连翘与山慈姑清热解毒散结，减轻有形之积久郁化火之势；瓜蒌皮软坚化痰散结。温阳益气复方寒温并用，侧重温阳，温补脾肾，标本兼顾，可散寒凝，化痰理气，活血解毒。现代众多基础及临床研究也证实，温阳益气可以促进肿瘤细胞凋亡，改善症状及免疫功能［15－16］；温阳法治疗肿瘤可以提高自然杀伤（NK）细胞及IL－2含量，增强免疫功能［17］。对温阳代表药物附子的研究也发现其具有抗肿瘤活性，且药理研究研究发现，乌头碱浓度200μg／mL时可完全抑制人胃癌细胞，并抑制其有丝分裂［18］。

胃癌的发生与机体免疫功能密切相关，而以辅助性T细胞（Th）为主的细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要方面。根据Th细胞分泌不同细胞因子，分为Th1和Th2细胞，Th1细胞分泌的IFN－γ、TNF－α具有增强杀伤肿瘤细胞作用。Th2细胞分泌的IL－4、IL－10具有抑制肿瘤免疫应答作用。正常情况下，Th1／Th2细胞相互制约，保持动态平衡。而在胃癌患者中，Th1／Th2平衡失调，Th1向Th2漂移，导致IFN－γ、TNF－α分泌减少，IL－4、IL－10分泌增多，从而抑制机体组织的抗肿瘤免疫反应［19－20］。

我们应用温阳益气法治疗胃癌，在中医症状改善方面，治疗组疗效优于对照组（P＜0.05）。提示温阳益气法能明显改善阳虚型胃癌患者的症状。免疫指标方面，2组治疗后治疗组IFN－γ、TNF－α因子较治疗前升高，IL－10因子较治疗前下降（P＜0.05），IL－4无明显改善；与对照组比较，IFN－γ、TNF－α升高，IL－4、IL－10降低（P＜0.05）。说明温阳益气法能提高阳虚型胃癌患者免疫功能。在骨髓抑制方面，治疗组白细胞及红细胞抑制发生率低于对照组（P＜0.05）。说明温阳益气复方中药能降低化疗所致骨髓抑制反应。虽然治疗组血小板抑制发生率低于对照组，但比较差异无统计学意义（P＜0.05），可能与血小板再生速度较慢有关。

综上所述，温阳益气法联合化疗可以改善阳虚型胃癌患者的临床症状，提高免疫力，减少骨髓抑制发生率，临床使用安全。

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C linical observation of W enyang－yiqi therapy ad juvant chem otherapy on gastric cancer patients w ith yang－deficiency type

LITianchuan，CHEN Naijie，CHEN Yunying，et al．
Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Fujian Province Cancer Hospital，Fujian，Fuzhou 350014

Objective To observe the clinical effects of Wenyang－yiqi therapy adjuvant chemotherapy on the treatment of gastric cancer patients with yang－deficiency type.M ethods 82 gastric cancer patients with yang－deficiency type were randomly divided into 2 groups.41 cases in the control group were singly treated by chemotherapy，and 41 cases in the treatment group were treated by traditional Chinesemedicine compound prescriptions of Wenyang－yiqi for oral，continuously for 20 d.The improvement of yang－deficiency symptoms，the changes ofmyelosuppression and cellular immunity factor including interferon－gamma（IFN－γ），tumor necrosis factor－alpha（TNF－α）interleukin 4（IL－4）and IL－10 before and after treatmentwere observed in two groups.The improvement rate of traditional Chinesemedicine（TCM）symptomswas evaluated.Results The improvement rate of TCM symptoms in the treatmentgroup（85.37%）was superior to that in the control group（39.02%，P＜0.05）.The IFN－γand TNF－αafter treatment increased in the treatment group，and IL－10 reduced（P＜0.05），IL－4 with no improvement（P＞0.05）.The IFN－γand TNF－αafter treatment increased in the treatment group，which were higher than that in the control group，IL－4 and IL－10 was lower（P＜0.05）.The incidence of leukocyte and erythrocyte inhibition after treatment in the treatment group were lower than that in the control group（P＜0.05）. There was no statistical difference on the incidence of platelet inhibition between the two groups（P＞0.05）.Conclusions Wenyang－yiqi therapy on the treatmentof gastric cancerwith yang－deficiency type can improve its clinical symptoms，improve immunity，reduce bonemarrow suppression reaction caused by chemotherapy，use safely.

Wenyang－yiqi；Gastric cancer；Combined therapy of Chinese and western medic ine

R735.205.8

A

1002－2619（2017）08－1211－05

2017－03－11）

（本文编辑：李珊珊）

10．3969／j．issn．1002－2619．2017．08．023

※项目来源：福建中医药大学校管科研项目（编号：XB2014095）△通讯作者：福建省肿瘤医院中西医结合科，福建 福州

350014

李天传（1973—），男，主治医师，硕士。研究方向：恶性肿瘤中西医结合治疗。