益肾沉潜方联合他莫昔芬对乳腺癌患者免疫功能的影响※

王旺胜 尤建良 谢楠岚（江苏省无锡市中医医院肿瘤科，江苏 无锡 2400）

益肾沉潜方联合他莫昔芬对乳腺癌患者免疫功能的影响※

王旺胜 尤建良 谢楠岚1
（江苏省无锡市中医医院肿瘤科，江苏 无锡 214001）

目的 观察益肾沉潜方联合他莫昔芬对乳腺癌患者免疫功能的影响。方法 将60例符合纳入标准的乳腺癌患者随机分为2组，对照组30例予枸橼酸他莫昔芬片治疗，治疗组30例在对照组治疗基础上加益肾沉潜方，2组均治疗3个月。比较2组治疗前后肿瘤标记物癌胚抗原（CEA）、糖类抗原153（CA153）、CA125及外周血T淋巴细胞亚群CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋变化情况。结果 治疗后，治疗组CEA、CA153、CA125水平及对照组CEA、CA153水平均较本组治疗前明显下降（P＜0.05）；治疗后2组组间比较显示，CEA、CA153、CA125水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组CD3＋、CD4＋、CD4＋／CD8＋较本组治疗前升高（P＜0.05），CD8＋降低（P＜0.05），且与对照组治疗后比较差异亦均有统计学意义（P＜0.05）；对照组治疗后CD3＋较本组治疗前明显降低（P＜0.05），CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋无明显变化（P＞0.05）。结论 益肾沉潜方配合他莫昔芬治疗乳腺癌，能够减轻他莫昔芬的副作用，增强细胞免疫功能。

乳腺肿瘤；他莫昔芬；中西医结合疗法；免疫

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，是雌激素依赖性肿瘤［1］。大量研究表明，内分泌治疗已成为乳腺癌治疗的重要手段，目前最常用的治疗药物是他莫昔芬。但在长期内分泌治疗的过程中，患者会出现一系列不良反应，严重影响其正常治疗［2］。而中医药在干预乳腺癌患者内分泌治疗中出现的不良反应上有着明显的优势和特色［3］。本研究以中医“整体观”为基本原则，在辨证论治的基础上采用益肾沉潜方协同他莫昔芬（TAM）治疗乳腺癌30例，并与单纯TAM治疗30例对照，观察对患者免疫功能的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断依据《新编常见恶性肿瘤诊治规范：乳腺癌分册》［4］中的相关标准，并经病理或细胞学证实为乳腺癌。中医辨证参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］和《现代中医肿瘤学》［6］辨证为阴虚内热证。

1.1.2 纳入标准 依据2010年美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）第7版乳腺癌TNM分期标准，纳入Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期［7］；免疫组化检测雌激素受体阳性（＋～＋＋＋），和（或）孕激素受体阳性；已经完成手术和（或）放化疗患者，或部分无法耐受手术，已行新辅助放化疗者；TAM内分泌治疗4个月以上；伴发围绝经期综合征且为绝经前期患者（30～55岁）；Karnofsky评分≥60分；签署知情同意书，自愿接受治疗，依从性好，可随访；初治或复治者。

1.1.3 排除标准 不配合内分泌治疗者；雌激素受体阴性者；出现围绝经期综合征或绝经后乳腺癌患者；正在接受其他方法治疗的患者；有严重妇科、心血管、眼底及其他器质性疾病、精神病病史者；不能按规定服药，不能按时复诊或服药不足3个月者。

1.2 一般资料 选择2013－01—2013－12江苏省无锡市中医医院肿瘤科乳腺癌根治术后住院患者60例，采用随机对照的临床试验设计方法按随机数字表法分为2组。治疗组30例，年龄30～55岁，平均（42±6.2）岁；病理类型：浸润性导管癌21例，非浸润性导管癌9例；TNM分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期16例，ⅢA期8例；接受TAM治疗4个月～1年者25例，1年以上者5例；淋巴结转移者21例，淋巴结未转移者9例。对照组30例，年龄30～55岁，平均（44±5.8）岁；病理类型：浸润性导管癌19例，非浸润性导管癌11例；TNM分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期15例，ⅢA期6例；接受TAM治疗4个月～1年者27例，1年以上者3例；淋巴结转移者18例，淋巴结未转移者12例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予枸橼酸他莫昔芬片（扬子江药业集团有限公司，国药准字H32021472，规格10 mg×60片）10 mg，每日2次温开水送服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加益肾沉潜方。药物组成：生地黄10 g，知母10 g，仙茅10 g，淫羊藿10 g，巴戟天10 g，当归10 g，生白芍10 g，龙骨10 g，煅牡蛎30 g，黄柏10 g，碧桃干30 g，麻黄根15 g，茯苓10 g，炒白术10 g，桑寄生10 g，枸杞子10 g，漏芦20 g，山慈姑15 g，炙甘草6 g。每日1剂，由江苏省无锡市中医医院药剂室统一浓煎取汁200 mL，早、晚各服100 mL。

1.3.3 疗程 2组均连续服药3个月，3个月后评价疗效。治疗期间避免吸烟、饮酒，禁食辛辣、油腻、刺激之品。

1.4 观察指标 ①肿瘤标记物：比较2组治疗前后肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、糖类抗原153（CA153）、CA125水平变化。②外周血T淋巴细胞亚群：通过流式细胞仪检测2组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋变化情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0统计分析软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（¯x ±s）表示，采用t检验；计数资料率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组治疗前后肿瘤标记物水平比较 见表1。

表1 2组治疗前后肿瘤标记物水平比较¯x±s

由表1可见，治疗前2组肿瘤标志物CEA、CA153、CA125水平比较差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。治疗后，治疗组CEA、CA153、CA125水平及对照组CEA、CA153水平均较本组治疗前明显下降（P＞0.05）。治疗后2组组间比较显示，CEA、CA153、CA125水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 2组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群比较见表2。

表2 2组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群比较¯x±s

由表2可见，治疗前2组CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组CD3＋、CD4＋、CD4＋／CD8＋较本组治疗前升高（P＜0.05），CD8＋降低（P＜0.05），且与对照组治疗后比较差异亦均有统计学意义（P＜0.05）。对照组治疗后CD3＋较本组治疗前明显降低（P＜0.05），CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋无明显变化（P＞0.05）。

3 讨 论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病与人体雌激素表达具有密切联系。雌激素能够通过与雌激素受体（ER）结合促进乳腺癌细胞生长。因此，阻断雌激素表达的内分泌治疗成为乳腺癌治疗中的重要手段。研究表明，ER阳性的乳腺癌患者手术治疗后给予内分泌治疗可有显著的临床获益，且程度和用药时间呈正相关［8］。TAM是目前乳腺癌内分泌治疗中的一线药物，其通过竞争肿瘤部位的ER结合而阻断雌激素作用起到治疗效果，但可导致下丘脑—垂体—卵巢轴功能紊乱，从而诱发月经紊乱、头晕耳鸣、潮热盗汗、五心烦热、烦躁易激动、情志抑郁等类似于围绝经期综合征的临床症状。这种不良反应严重影响患者生活质量，现代医学目前尚无有效的治疗方法。

中医学认为，TAM治疗引起的类围绝经期综合征可归为“月经不调”“脏躁”“郁证”“不寐”等病证范畴，主要病机为肝肾阴虚，阴不涵阳。肾主藏精，肝主藏血，精血同源。乳腺癌患者长期口服TAM，出现抗雌激素的不良反应，导致肾气衰竭，冲任失调，精血亏损，水不涵木，肝火上炎，从而出现潮热汗出、眩晕耳鸣、情志抑郁等症状；肾水不足，不能上济心火，心阴失养，心肾不交，故见心烦不宁、失眠多梦等。治疗应以补益肝肾、滋阴清热为大法。肾沉潜方是由著名中医肿瘤专家尤建良主任医师集多年临床经验创制而成，该方以“擅补阴者，当于阳中求阴”为理论基础，以补益肝肾、滋阴清热为法组方，君药生地黄、知母益肾滋阴清热。臣药仙茅、淫羊藿温肾助阳，以达“阳中求阴”；巴戟天、生白芍、当归柔肝养血，调理冲任；龙骨、煅牡蛎滋阴潜阳；黄柏清虚热，坚肾阴；碧桃干补虚敛汗；麻黄根益气敛汗；漏芦、山慈姑清热解毒。佐药茯苓、炒白术健脾和胃；桑寄生补肝肾，强腰膝；枸杞子平肝潜阳。使药炙甘草益气和中，调和诸药。诸药合用，散清补并进，使虚热清之、肾虚补之、肝郁散之、脾胃和之，共奏滋阴清热、益肾柔肝、养血健脾、调节阴阳之功。其作用特色重在补益肝肾，滋阴潜阳，同时兼顾养血健脾，清退虚热。

CEA是一种与细胞膜相关的糖蛋白，主要在胚胎组织中，一般在临床上用于腺癌的诊断［9］，在病情及治疗效果的监测中有重要的临床价值，但该指标为非特异性肿瘤标志物，一般需与其他相关指标联合应用［10］。CA153位于细胞表面，是一种由乳癌细胞以及上皮细胞分化的抗原。细胞癌变时，细胞膜上的唾液醇酶及蛋白酶活性增高，使细胞骨架破坏，从而导致抗原脱落，引起血液中的CA153增高［11］。有文献报道，在乳腺癌患者血清中CA153水平常过度表达［12］，但大约30%的乳腺癌患者CA153并没有表达［13］。CA125与卵巢癌的发生密切相关，最初发现在卵巢癌患者的外周血中，随着研究的深入，CA125也存在于乳腺癌细胞中，在乳腺癌的诊断中也有一定的阳性率。有报道显示，CA125在乳腺癌患者血清中阳性率为24.0%，在有淋巴结转移的乳腺癌血清中阳性率可达44.6%［14］。本研究显示，治疗后治疗组CEA、CA153、CA125水平及对照组CEA、CA153水平均较本组治疗前明显下降（P＜0.05），但2组组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。说明单纯服用TAM方案与益肾沉潜方联合TAM方案在降低乳腺癌患者肿瘤标记物水平方面均有功效，但比较无明显差异，表明益肾沉潜方无明显的抗乳腺癌作用。

T细胞可分为4个亚群：杀伤性T细胞（Tc）、辅助性T细胞（Th）、迟发型超敏反应T细胞及抑制性T细胞（Ts）［15］。CD8＋为Ts，CD4＋为Th。CD8＋T细胞介导细胞毒作用，具有直接杀伤肿瘤细胞的作用，在抗肿瘤免疫应答中起主要作用。在此过程中，CD4＋T细胞起免疫辅助作用，协助B细胞进行分化和产生抗体，其数量变化可反映机体抗肿瘤免疫能力。大多数情况下，肿瘤免疫效应低下的原因与缺乏CD4＋T细胞有关［16］。CD4＋／CD8＋比值反映了Th与Ts之间的功能及平衡状态，二者既相互促进又相互制约。CD4＋／CD8＋的比值正常能够使机体免疫的内环境维持稳定，若比值异常则表明细胞免疫功能紊乱。CD3＋T细胞能够通过分泌细胞因子活化单核细胞、巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞，并诱导单核细胞、巨噬细胞和NK细胞发生免疫应答而发挥抗肿瘤作用［17］。本研究结果显示，对照组治疗后的CD3＋较治疗前明显降低（P＜0.05），CD4＋、CD8＋及CD4＋／CD8＋无明显变化（P＞0.05）；治疗组治疗后CD3＋、CD4＋及CD4＋／CD8＋均升高（P＜0.05），CD8＋降低（P＜0.05），且与对照组治疗后比较差异显著（P＜0.05）。说明单纯TAM内分泌治疗在一定程度上能够引起乳腺癌患者免疫功能紊乱，而联合应用中药益肾沉潜方后，可以明显调节患者内分泌治疗期的细胞免疫功能，有助于肿瘤细胞活性的抑制，防止患者因免疫功能低下而诱发肿瘤复发和转移。

综上所述，采用益肾沉潜方配合TAM治疗乳腺癌，虽无直接的抗肿瘤作用，但能减轻TAM治疗的副作用，能通过调节细胞免疫功能抑制肿瘤细胞，从而使患者获益，值得临床使用，但长期疗效还有待进一步观察。

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Effects of Yishen－chenqian formula combined w ith tamoxifen on the immune function in patients w ithbreast cancer

WANGWangsheng*，YOU Jianliang，XIE Nanlan．*
Department of Oncology，Wuxi City Hospital of Traditional Chinese Medicine in Jiangsu Province，Jiangsu，Wuxi 214001

Objective To observe the effects of Yishen－chenqian formula combined with tamoxifen on the immune function in patientswith breast cancer.M ethods 60 patientswith breast cancer whomet inclusion criteria were randomly divided into two groups.The controlgroup（n＝30）was treated by tamoxifen citrate tablets，the treatment group（n＝30）was treated by Yishen－chenqian formula on the basis of the control group，continuously treatment for 3 months.The carcino－embryonic antigen（CEA），carbohydrate antigen 153（CA153），CA125，and the changes of peripheral blood T－lymphocyte subsets（CD3＋，CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋）before and after treatment were compared in two groups.Results The CEA，CA153 and CA125 in treatment group and the CEA and CA153 in control group after treatment were significantly decreased（P＜0.05）.After treatment，there was no statistical difference on the CEA，CA153 and CA125 between the two groups（P＞0.05）.The CD3＋，CD4＋and CD4＋／CD8＋after treatmentwere increased in treatment group（P＜0.05），and CD8＋reduced（P＜0.05），and there were statistical differences between the treatmentgroup and the control group（P＜0.05）.The CD3＋after treatmentwas significantly reduced in control group（P＜0.05），CD4＋，CD8＋and CD4＋／CD8＋had no obvious change（P＞0.05）. Conclusion Yishen－chenqian formula combined with tamoxifen on the treatment of breast cancer，can reduce the side effects of tamoxifen and enhance cellular immune function.

Breast cancer；Tamoxifen；Combined therapy of Chinese and western medicine； Immune

R737.905.8

A

1002－2619（2017）08－1207－04

2017－04－25）

（本文编辑：曹志娟）

10．3969／j．issn．1002－2619．2017．08．022

※项目来源：江苏省2013年度无锡市医院管理中心医学科研项目（编号：YGZXY1304）

1 江苏省无锡市第二中医院肿瘤科，江苏 无锡 214001

王旺胜（1975—），男，副主任中医师，硕士。从事肿瘤的中西医结合治疗临床及研究工作。