血清DJ-1、PTEN与三阴型老年局部晚期乳腺癌临床病理的相关性

范德庆，段洪亮，王 领

(陕西省核工业215医院，陕西 咸阳 712000)

血清DJ-1、PTEN与三阴型老年局部晚期乳腺癌临床病理的相关性

范德庆，段洪亮，王 领

(陕西省核工业215医院，陕西 咸阳 712000)

目的研究血清丝裂原依赖性癌基因(DJ-1)与磷酸化肿瘤抑制基因(PTEN)的表达与三阴型老年局部晚期乳腺癌患者临床病理的相关性。方法选取陕西省核工业215医院在2013年12月至2015年12月期间收治的、符合纳入标准的三阴型老年局部晚期乳腺癌患者100例，作为实验组。同期选择该院乳腺体检正常者100例，作为对照组。所有患者年龄均≥60岁。收集并比较两组血清DJ-1与PTEN水平，分析实验组血清DJ-1与PTEN水平与绝经年龄、肿瘤大小等的关系；分析实验组血清DJ-1与PTEN表达的关系。结果血清DJ-1检测阳性率比较，实验组(75.00%)高于对照组(7.00%)，差异有统计学意义(χ2=95.58，P<0.05)，而PTEN阳性率比较，实验组(30.00%)低于对照组(100.00%)，差异有统计学意义(χ2=104.64，P<0.05)。有淋巴结转移、病理分级为Ⅰ～Ⅱ级、TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期及有脉管癌栓者的血清DJ-1阳性表达率较高(χ2值分别为23.13、11.08、22.49、12.57，均P<0.05)，而PTEN阳性表达率较低(χ2值分别为15.83、4.45、19.12、4.29，均P<0.05)。血清DJ-1与PTEN表达呈负相关关系(r=-0.62，P<0.05)。结论三阴型老年局部晚期乳腺癌患者的血清DJ-1表达阳性率较高，而PTEN表达阳性率较低，两者呈负相关关系。血清DJ-1与PTEN的表达对乳腺癌的远处转移、淋巴转移等临床病理特征均有重要影响。

三阴型乳腺癌；磷酸化肿瘤抑制基因水平；血清丝裂原依赖性癌基因水平；相关性

三阴型乳腺癌是一类特殊的亚型乳腺癌，在生物行为、免疫、治疗上等均与普通乳腺癌存在区别。研究表明，本病具有易复发、易转移等特点，且缺乏特定的靶向治疗药物，患者预后效果差[1]。随着我国人口老龄化，三阴型老年局部晚期乳腺癌患者呈现逐年增加的趋势。磷酸化肿瘤抑制基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)是一种新型的肿瘤抑制基因，具有调控细胞生长、凋亡及抑制基因突变的作用，是肿瘤研究的热点之一。相关研究表明，血清丝裂原依赖性癌基因(srum mitogen-dependent oncogene，DJ-1)参与机体多种病理生理过程，具有抑制PTEN的作用，可能与肿瘤的发生发展有一定关系[2]。本研究以100例三阴型老年局部晚期乳腺癌患者为对象，探讨血清DJ-1与PTEN的表达及与三阴型老年局部晚期乳腺癌患者临床病理的相关性，现报道如下。

1资料及方法

1.1一般资料

选取陕西省核工业215医院收治的100例三阴型老年局部晚期乳腺癌患者，作为实验组。另选择同期100例健康体检者，作为对照组。实验组年龄60～72岁，平均年龄(65.92±8.71)岁；病程1～3年，平均病程(1.13±0.69)年；均由我院病理检测证实。对照组年龄60～75岁，平均年龄(65.89±8.73)岁，均于我院行乳腺组织病理检测，证实为正常乳腺组织。纳入标准：①符合病理诊断的三阴型老年局部晚期乳腺癌患者，均具有完整的手术记录、DJ-1与PTEN记录等；②无严重凝血功能障碍、肝肾损害等；③所有患者意识清晰，无精神病史、药物过敏史等；④患者及其家属均由我院医护人员详细告知本研究目的、方法等，并具有较好的依从性。本研究通过我院伦理委员会批准。

1.2方法

应用SP免疫组织化学法检测血清DJ-1与PTEN水平。PTEN：使用兔抗人多克隆抗体，若细胞核有棕黄色或棕褐色颗粒，则PTEN呈阳性。DJ-1：使用鼠抗人多克隆抗体，若细胞核或细胞质有棕黄色或棕褐色颗粒，则DJ-1呈阳性。染色结果分为4个等级，①-：阳性细胞数<5%；②+：阳性细胞数<25%；③++：阳性细胞数<50%；④++：阳性细胞数≥50%。

1.3研究指标

①收集并比较两组血清DJ-1与PTEN水平；②分析实验组血清DJ-1与PTEN水平与绝经年龄的关系、与肿瘤大小的关系和与淋巴转移、病理分级等临床病理特征的关系；③分析实验组血清DJ-1与PTEN表达的关系。

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件。DJ-1阳性表达率等计数资料百分比的差异程度采用χ2检验分析；DJ-1与PTEN的关系采用线性相关分析，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1两组血清DJ-1与PTEN水平

两组血清DJ-1与PTEN水平详见表1。结果显示，与对照组相比，实验组血清DJ-1的检测阳性率较高，而PTEN的阳性率较低，差异均具有统计学意义(χ2值分别为95.58、104.64，均P<0.05)。

表1两组血清DJ-1与PTEN水平[n(%)]

Table 1 Serum DJ-1 and PTEN levels in two groups[n(%)]

组别例数(n)DJ-1阳性PTEN阳性实验组10075(75.00)30(30.00)对照组1007(7.00)100(100.00)χ295.58104.64P<0.01<0.01

2.2血清DJ-1、PTEN与临床病理特征

实验组血清DJ-1、PTEN与临床病理特征详见表2。可知，有淋巴结转移、病理分级为Ⅰ～Ⅱ级、TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期及有脉管癌栓者的血清DJ-1阳性表达率较高(均P<0.05)，而PTEN阳性表达率较低(均P<0.05)；而绝经年龄、肿瘤大小比较则无明显差异(P>0.05)。

2.3实验组血清DJ-1与PTEN表达的关系

在三阴型老年局部晚期乳腺癌患者的乳腺组织中，DJ-1与PTEN表达呈负相关关系(r=-0.62，P<0.05)。

表2实验组血清DJ-1、PTEN与临床病理特征[n(%)]

Table 2 Serum DJ-1, PTEN and clinical pathological features in experimental group[n(%)]

注：*P<0.05。

3讨论

3.1三阴型乳腺癌的特点和临床上的缺陷

三阴型乳腺癌是一类雌激素受体(estrogen receptor，ER)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)及孕激素受体(progesterone receptor，PR)3种分子标记物均呈阴性的特殊的亚型乳腺癌。据相关资料显示，全球乳腺癌新发病例约为138万/年，而本病占10%～15%[3]。本病具有易复发、易转移、肿瘤体积大等特点，其发病机制尚不明确，临床上不仅缺乏本病相关的靶向治疗药物，且无法进行有针对性的受体内分泌治疗，致使本病患者预后效果差。有研究表明，本病不管处于任何TNM分期，患者的5年生存率均在15%以下，严重影响患者的生命健康[4]。随着我国人口老龄化，三阴型老年局部晚期乳腺癌患者呈现逐年增加趋势，备受临床关注。老年患者由于基础疾病较多、手术化疗耐受效果差，且缺乏本病治疗指南，致使其预后效果更差。为此，寻找三阴型老年局部晚期乳腺癌患者的治疗靶标及其发生发展机制是临床一线亟需解决的重要问题。

3.2 PTEN研究进展及肿瘤的发生原因

PTEN是一种新型肿瘤抑制基因，具有调控细胞生长、凋亡及抑制基因突变的作用。近年来，PTEN在肿瘤的发生发展研究中取得了突破性进展，发现其基因缺失和(或)基因突变存在于多种恶性肿瘤的组织或细胞系之中[4]。相关研究表明，PTEN可负性调节磷脂酰肌醇3-激酶信号通路(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)途径，使肿瘤细胞在G0期停止分化，抑制了其细胞周期，进而阻断其增殖、分化。另有研究表明，PTEN可抑制有丝分裂原激活蛋白激酶途径(mitogen activated protein kinase pathway，MAPK)，进而阻断肿瘤细胞的转移、浸润[5]。因此，PTEN表达缺失是肿瘤发生、转移及浸润的重要因素之一。陈亮等[5]回顾性分析85例老年三阴型乳腺癌患者，发现PTEN在本病患者乳腺组织中的表达水平明显低于正常患者。本研究与上述结果类似，表明三阴型老年局部晚期乳腺癌患者有PTEN表达缺失情况，PTEN参与了本病的发生过程。同时，本研究还发现，有淋巴结转移、病理分级为Ⅰ～Ⅱ级、TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期及有脉管癌栓者的PTEN阳性表达率较低，提示PTEN对本病的淋巴结转移、病理分级及远处转移等具有重要影响，但其相关发生发展机制需进一步明确。

3.3血清丝裂原依赖性癌基因的研究及其与磷酸化肿瘤抑制基因的关系

目前，对于DJ-1蛋白所具有的功能及其调控作用仍不明确。相关研究表明，DJ-1蛋白在乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌等存在过度表达的情况，推测其与肿瘤的发生发展存在一定关系。方茅等[6]研究表明，DJ-1基因siRNA可抑制三阴型乳腺癌细胞的侵袭及转移。李森等[7]研究了185例本病石蜡样本，发现DJ-1阳性表达率为74.1%，其对肿瘤转移、侵袭等具有重要影响。本研究发现，实验组的DJ-1阳性表达率为75.00%，高于对照组的7.00%，且在有淋巴结转移、病理分级为Ⅰ～Ⅱ级、TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期及脉管癌栓者的阳性表达率较高。提示DJ-1参与了本病的发生、转移及侵袭过程，是促进本病恶性发展的重要调节分子，可成为三阴型老年局部晚期乳腺癌患者判断指标及靶向治疗的潜在靶点。有研究表明，DJ-1可负性调节PTEN，促进细胞的增殖、分化[8]。本研究发现，DJ-1与PTEN呈负相关关系，表明两者在本病存在相互作用，DJ-1抑制PTEN而促进本病的发展，但两者相互作用的机制有待进一步研究。

3.4结语

三阴型老年局部晚期乳腺癌患者的DJ-1表达阳性率较高，而PTEN表达阳性率较低，且DJ-1与PTEN呈负相关关系。DJ-1与PTEN的表达对本病的远处转移、淋巴转移及病理分级等临床病理特征均有重要影响，但相关机制仍需进一步研究。

[1]Yang L,Feng Y,Qi P,etal.Mechanism of serum miR-21 in the pathogenesis of familial and triple negative breast cancer[J].J Biol Regul Homeost Agents,2016,30(4):1041-1045.

[2]Sarin R,Khandrika L,Hanitha R,etal.Epidemiological and survival analysis of triple-negative breast cancer cases in a retrospective multicenter study[J].Indian J Cancer,2016,53(3):353-359.

[3]崔刚,张娜娜,阎艳,等.乳腺癌局部微环境中免疫相关细胞因子mRNA表达状态及临床病理意义[J].中国妇幼健康研究,2016,27(10):1207-1209.

[4]Abdulkarim B S,Cuartero J,Hanson J,etal.Increased risk of locoregional recurrence for women with T1-2N0 triple-negative breast cancer treated with modified radical mastectomy without adjuvant radiation therapy compared with breast-conserving therapy[J].J Clin Oncol,2011,29(21):2852-2858.

[5]陈亮,戴殿禄,崔国忠,等.抑癌基因PTEN在三阴性乳腺癌中的表达及其判断预后的价值[J]. 中国老年学杂志,2014,34(10):2667-2670.

[6]方茅,龙捷,王红艳,等.DJ-1基因siRNA对三阴性乳腺癌细胞侵袭和迁移影响的研究[J].现代生物医学进展,2014,14(7):1239-1242.

[7]李森,刘文超.三阴性乳腺癌中DJ-1和HSP27的表达及其临床意义[J].现代肿瘤医学,2013,21(6):1231-1234.

[8]Hu R,Dawood S,Holmes M D,etal.Androgen receptor expression and breast cancer survival in postmenopausal women[J].Clin Cancer Res,2011,17(7):1867-1874.

[专业责任编辑：安瑞芳]

Correlation between DJ-1 and PTEN expressions and clinical pathology of elderly patients with local advanced triple-negative breast cancer

FAN De-qing, DUAN Hong-liang, WANG Ling

(The215HospitalofShaanxiNuclearIndustry,ShaanxiXianyang712000,China)

ObjectiveTo explore the correlation between expressions of serum mitogen-dependant oncogene (DJ-1) and phosphorylated tumor suppressor gene (PTEN) and clinical pathology of elderly patients with local advanced triple-negative breast cancer.MethodsOne hundred cases of senile local advanced triple-negative breast cancer admitted in 215 Hospital of Shaanxi Nuclear Industry from December 2013 to December 2015 and meeting criteria were selected as experimental group. At the same period, 100 cases with normal breast who

breast check in same hospital were selected as control group. All patients were aged 60 years or over. Serum levels of DJ-1 and PTEN in two groups were collected and compared. Relationship between serum DJ-1 and PTEN levels and menopause age as well as tumor size was analyzed in the experimental group, and relationship between serum DJ-1 and PTEN expression was also analyzed in the experimental group.ResultsComparison of positive rate of serum DJ-1 showed that positive rate in the experimental group (75.00%) was higher than that in the control group (7.00%) and the difference had statistical significance (χ2=95.58,P<0.05). Comparison of positive rate of PTEN indicated that positive rate in the experimental group (30.00%) was lower than that in the control group (100.00%), and the difference was statistically significant (χ2=104.64,P<0.05). Positive rate of DJ-1 expression was higher in patients with lymph node metastasis, pathological grade of Ⅰ-Ⅱ, TNM stage of Ⅲ-Ⅳ and vascular tumor embolus (χ2value was 23.13, 11.08, 22.49 and 12.57, respectively, allP<0.05), while positive expression rate of PTEN was lower in above patients (χ2value was 15.83, 4.45, 19.12 and 4.29, respectively, allP<0.05). Serum DJ-1 was negatively correlated with PTEN expression (r=-0.62,P<0.05).ConclusionPositive rate of DJ-1 expression in elderly patients with local advanced triple-negative breast cancer is high but positive rate of PTEN expression is low, which shows a negative correlation between them. Expressions of DJ-1 and PTEN have important influence on clinical pathological characteristics of breast cancer such as distant metastasis and lymphatic metastasis.

triple-negative breast cancer; phosphorylated tumor suppressor gene level; serum mitogen dependent oncogene level; correlation

2017-03-15

范德庆(1966—)，男，副主任医师，主要从事乳腺普外临床工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.09.030

R737.9

A

1673-5293(2017)09-1130-03