脂蛋白磷脂酶A2与慢性心力衰竭患者预后的关系

章蓓蓓 徐新 马绍椿 唐良秋 张社兵

临床研究

脂蛋白磷脂酶A2与慢性心力衰竭患者预后的关系

章蓓蓓 徐新 马绍椿 唐良秋 张社兵

目的 探讨脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）与慢性心衰死亡率之间的关系。方法 选取慢性心衰患者150例和正常对照组150例，检测Lp-PLA2浓度，比较心衰组与对照组血浆Lp-PLA2水平的差异。再将心衰组根据Lp-PLA2水平分为高水平组和低水平组，比较两组间基本资料的差异，最后评估Lp-PLA2与心衰患者死亡率的关系。结果 心衰组Lp-PLA2水平明显高于对照组（P＜0.05）。将150例心衰患者根据Lp-PLA2值的中位数分为高Lp-PLA2组和低Lp-PLA2组。高Lp-PLA2组的NT-proBNP、LDL-C及LAD值明显高于低Lp-PLA2组，二者比较差异有统计学意义（P＜0.05）；而其他指标均未发现有统计学差异。高Lp-PLA2组患者有更高的死亡风险。COX回归分析显示，Log Lp-PLA2每增加1个单位，心衰患者的死亡风险增加3.688倍。结论 血浆Lp-PLA2水平与心衰患者死亡率密切相关，为预测心衰患者死亡的独立危险因子。

脂蛋白磷脂酶A2； 慢性心力衰竭； 预后

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）为各种心脏病的终末阶段。据研究，各年龄段的心衰病死率均高于同期其他心血管病，其主要死亡原因依次为左心功能衰竭（59%）、心律失常（13%）和猝死（13%）[1]。可见心力衰竭与患者心血管病死亡密切相关。脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）是磷脂酶A2超家族GVII成员，主要由成熟的巨噬或淋巴细胞合成分泌，Lp-PLA2与氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）具有很强的亲和力。在循环中，oxLDL在Lp-PLA2作用下水解生成溶血磷脂酰胆碱和氧化型游离脂肪酸，二者能刺激细胞因子和黏附因子的产生，导致炎症反应的发生[2]。Vark等[3]随机选取1820位55岁以上的研究对象，平均随访6.7年，其中有94位发展为CHF，提示Lp-PLA2为发生心力衰竭事件的独立危险因子，且Lp-PLA2与CHF的关系不依赖于冠心病，Lp-PLA2与CHF的发生发展有重要联系。Gerber等[4]纳入646例确诊CHF的患者，检测Lp-PLA2水平和相关的危险因素指标，平均随访21个月，有231例死亡，血清Lp-PLA2升高的水平与死亡的危险因素增加存在正相关性，提示Lp-PLA2不仅与CHF的发生有关，还是预测CHF患者死亡强有力的独立预测因子。本研究以广东省粤北地区人群为研究对象，探讨Lp-PLA2与CHF的发生及预后的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2014年6月至2015年6月广东省粤北人民医院就诊的CHF患者和正常对照组各150例。心衰的诊断标准符合Framingham诊断标准（NYHA）。排除近3个月内的急性心肌梗死、急性肺栓塞、严重感染、恶性肿瘤、风湿免疫性疾病、严重的血液系统疾病患者。分别采集研究对象的个人资料如年龄，性别，常见危险因素如高血压、糖尿病、心梗病史、肾病史，生活方式包括吸烟、饮酒史）以及他汀类药物使用史等。所有患者均已签署知情同意书，并经院伦理委员会同意。

1.2 标本采集 所有研究对象均于清晨空腹抽取肘静脉血，测定Lp-PLA2。具体方法为：用肝素为抗凝剂，标本采集后30 min内于2℃～8℃3000 r/min

离心15 min，分离上清液，保存于EP管中，采用酶联免疫吸附试验完成检测。同时检测氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），并采用超声心动图仪测定左房内径（LAD）、左室舒张末内径（LVEDD）、室间隔厚度（IVST）和左室射血分数（LVEF）等。

1.3 心功能分级 所有的CHF患者均根据NYHA心功能分级及6 min步行试验结果分为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，并计算心功能Ⅲ级以上患者所占比例。

1.4 随访观察 门诊、家访或电话进行随访，每2个月1次，由研究小组专人判断及记录，心源性死亡包括泵衰竭死亡和心源性猝死，并记录具体的死亡时间。

1.5 统计学方法 所有数据均采用SPSS 22.0软件进行分析。将数据进行分组比较，计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，生存及死亡率分析采用Kaplan-Meier图及COX风险回归模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心衰组和对照组Lp-PLA2水平比较 心衰组共 150 例，年龄 40～85（69.33±9.15）岁，男性 92 例，女性58例；对照组共150例，年龄和性别均与心衰组匹配，具有可比性。心衰组Lp-PLA2水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 以Lp-PLA2分组的临床资料分析 将150例心衰患者的Lp-PLA2值按照从低到高的顺序排列，中位数为173.9 ng/ml，以中位数为界分为低Lp-PLA2组和高Lp-PLA2组，比较两组一般资料情况。因NT-proBNP呈非正态分布，故将其进行以2为底的对数转换，经比较后发现，高Lp-PLA2组的 NT-proBNP、LDL-C及 LAD明显高于低 Lp-PLA2组，二者间比较差异有统计学意义（P＜0.05）；而年龄、性别、高血压史、糖尿病病史、心梗史、肾病史、HDL-C、LVEDD、LVEF、心功能Ⅲ级以上比例等指标二者间比较未见统计学差异。见表1。

2.3 Lp-PLA2与CHF预后的关系 共150例心衰患者，平均随访时间约19个月，其中有41例出现心源性死亡，1例失访。根据Lp-PLA2与患者生存时间及预后的关系进行生存分析，绘制Kaplan-Meier生存函数图，可见高Lp-PLA2组的生存率明显低于低Lp-PLA2组，二者之间经对数秩检验（Log rank）差异有统计学意义（P＜0.05）。见图 1。

表1 两组一般资料比较[±s，例数及百分率（%）]

表1 两组一般资料比较[±s，例数及百分率（%）]

注：NT-proBNP:氨基末端脑钠肽前体；LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LAD:左房直径；LVEDD：左心室舒张期内径；IVST：室间隔厚度；LVEF：左心室功能

组别 例数 男性 年龄（岁） 高血压史 糖尿病史 肾病史 心梗史 吸烟史 饮酒史低 Lp-PLA2 组 75 49（26） 69.56±9.93 49（26） 22（53） 20（55） 20（55） 18（57） 8（67）高 Lp-PLA2 组 75 43（32） 69.03±9.77 56（19） 20（55） 24（51） 17（58） 16（59） 3（72）t/χ2值 1.012 0.332 1.556 1.132 0.515 0.323 0.152 2.453 P值 0.314 0.741 0.212 0.716 0.473 0.570 0.697 0.117LVEF（%）低 Lp-PLA2 组 38（37） 49（26） 10.67±2.91 2.49±0.99 1.03±0.30 38.44±8.22 50.49±9.67 9.55±1.73 52.67±9.68高 Lp-PLA2 组 23（52） 56（19） 11.65±2.43 2.83±0.91 1.11±0.28 41.61±10.88 51.87±8.42 9.87±2.01 51.76±9.45 t/χ2值 0.698 1.556 2.234 2.201 1.241 2.015 0.928 1.068 0.580 P值 0.403 0.212 0.027 0.029 0.217 0.046 0.355 0.287 0.563组别 他汀类使用史心功能≥Ⅲ级Log NT-proBNP LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LAD（mm）LVEDD（mm）IVST（mm）

2.4 COX回归分析 为排除其他因素的影响，分别将可能影响心衰预后的指标如年龄、性别、高血压史、糖尿病史、心梗史、吸烟史、饮酒史、他汀类药物使用史、LDL-C、HDL-C、NT-proBNP、LAD、LVEF、Lp-PLA2等指标引入COX比例风险模型，因Lp-PLA2也呈非正态分布，故也将其转换成对数进行分析。结果显示，年龄、Lp-PLA2、NT-proBNP、LVEF为心衰患者死亡的独立危险因素，Log Lp-PLA2每增加1个单位，死亡风险增加3.688倍（RR=3.688，95%CI 1.977～6.881）。见表 2。

表2 COX回归分析

3 讨论

CHF为大部分心血管疾病的最终表现形式，心衰的发生发展严重影响到患者的生活质量和预后。但CHF的发生机制并不十分明确，除了已知的神经-内分泌调节机制、交感神经活性增高等，目前的研究热点发现，多种炎症因子也能促进心衰的发生发展，如白细胞介素（IL）6、细胞黏附分子、TNF-α等。Lp-PLA2作为一个新的炎症介质，人们逐渐发现它与心衰之间有着密切的联系。Suzuki等[5]研究了3991例65岁以上心功能正常的入选者，平均随访12.1年，在校正可能影响CHF的因素后，发现Lp-PLA2与老年人未来发生CHF存在相关性，是慢性心衰的独立危险因素。国内刘艳丽等[6]也做了相关研究，发现Lp-PLA2水平升高是慢性心衰患者12个月内发生心血管事件的独立危险因素，Lp-PLA2水平可对慢性心衰患者的预后转归进行有效预测。但也有相反的结论，如Woudstra等[7]的研究显示，Lp-PLA2水平及活性的升高与严重的心血管事件发生不具有相关性。

本研究将研究对象分为心衰组和对照组，经检测心衰组Lp-PLA2水平明显高于对照组（P＜0.05），提示Lp-PLA2升高可能与心衰发生有关。但进一步将心衰患者按照Lp-PLA2水平高低分为低Lp-PLA2组和高Lp-PLA2组，并未发现二者间心功能Ⅲ级以上患者所占的比例有统计学差异，说明心功能的严重程度并未随Lp-PLA2水平的升高而增加。后通过生存函数及COX回归分析发现，Lp-PLA2水平为心衰患者死亡强有力的预测因子，为心衰预后的独立影响因素（RR=3.688，95%CI 1.977～6.881），提示Lp-PLA2对预后的影响不依赖于心功能分级，可能有其内在的机制。有研究显示，Lp-PLA2是血管内皮损伤的独立预测因子，由于Lp-PLA2对氧化脂蛋白代谢增强，局部氧化压力升高，引起血管内皮细胞受损，功能失调，使其保护性机制破坏[8]。而血管内皮损伤与缺血性心衰及非缺血性心衰的发生及预后均有关[9]。同时我们发现，高Lp-PLA2水平的患者有着更高水平的LAD，推测Lp-PLA2可能通过介导的炎症信号传导通路或与其他炎症因子相互作用诱导其他的炎症信号传导通路来启动心肌细胞凋亡，引起心肌重塑、心脏扩大，诱发猝死的发生。

综上所述，Lp-PLA2与心衰的发生有关，并成为心衰预后的独立预测因子。但本次研究仍存在不足之处，如样本量小，选择对象只限于粤北汉族人，未研究不同民族、不同地域人群的异质性，同时未动态监测Lp-PLA2随心功能变化而变化的情况，导致研究结果可能存在偏倚。以后还需要进行扩大样本的研究，可能会使结果更有说服力。目前已有学者正在研究抑制Lp-PLA2的药物，若能成功，将能减少心衰的发生，降低心衰患者的死亡率，对心衰患者的一级及二级预防都将有深远的意义。

（本文图片见封三）

[1]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断及治疗指南2014.中华心血管病杂志，2014，42：98-122.

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[3]van Vark LC，Kardys I，Bleumink GS，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and risk of heart failure：The Rotterdam study.Eur Heart J，2006，27：2346-2352.

[4]Gerber Y，Dunlay SM，Jaffe AS，et al.Plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 levels in heart failure：association with mortality in the community.Atherosclerosis，2009，203：593-598.

[5]Suzuki T，Solomon C，Jenny NS，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A（2）and risk of congestive heart failure in older adults：the Cardiovascular Health Study.Cir Heart failure，2009，2：429-436.

[6]刘艳丽，李婷婷，王艳，等.血浆脂蛋白相关磷脂酶A2水平对慢性心力衰竭患者预后的影响.现代中西医结合杂志，2015，24：425-428.

[7]Woudstra P， Damman P， KuijtWJ， etal.Admission lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is not associated with long-term clinical outcomes after ST-segment elevation myocardial infarction.PLoS One，2014，9：e96251

[8]李青芳，梁江红，邓胜玲.脂蛋白相关磷脂酶A2与脑梗死患者颈动脉不稳定粥样斑块的关系.实用医学杂志，2009，25：224-226.

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Plasma Lp-PLA2 levels in patients with chronic heart failure prognostic significance

ZHANG Bei-bei，XU Xin，MA Shao-chun，et al.Department of Cardiology，the Affiliated Hospital of Shantou University，Shaoguan 512026，China

ObjectiveWe evaluated the association of Lp-PLA2 with mortality in subjects with HF.MethodsAll subjects consisted of 150 patients with CHF and 150 cases of normal controls.The differences of the levels of Lp-PLA2 between the two groups were compared.Then according to the results of Lp-PLA2，the patients in CHF group were further divided into 2 subgroups-high level group and low level group.The baseline characteristics across Lp-PLA2 groups were compared.ResultsThe levels of Lp-PLA2 in subjects with CHF were significantly higher than those in controls（P＜0.05）.150 patients were divided into two groups according to the Lp-PLA2 median：the high level group and the low level group.The high level group had higher NT-proBNP，LDL-C and LAD values，and there was significant difference between the two groups（P＜0.05），no additional differences were detected for other medications.Elevated Lp-PLA2 was associated with an increased risk of mortality.In Cox proportional hazards regression analyses，the HRs for death associated with a 1-unit increase in the Logtransformed Lp-PLA2 levels were 3.688.ConclusionLp-PLA2 is strongly and independently associated with mortality and contributed incrementally to risk discrimination in patients with CHF.

Lipoprotein-associated phospholipase A2； Chronic heart failure； Prognostic

512026 广东省韶关市，汕头大学附属粤北人民医院心血管内科

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.04.010

R541.6

A

1672-5301（2017）04-0332-04

2016-09-09）