糖皮质激素预防食管内镜下黏膜剥离术术后狭窄的Meta分析

吴楠楠，陈明锴，曾 西，王 芳，费 浩

武汉大学人民医院消化内科，湖北武汉430060

糖皮质激素预防食管内镜下黏膜剥离术术后狭窄的Meta分析

吴楠楠，陈明锴，曾 西，王 芳，费 浩

武汉大学人民医院消化内科，湖北武汉430060

目的 探讨糖皮质激素预防食管内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)术后狭窄的疗效评价。方法检索截至2016年6月发表在PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials外文数据库中有关糖皮质激素预防食管ESD术后狭窄的队列研究，采用RevMan 5.3软件对数据进行Meta分析。结果 共7项队列研究符合入选标准，共包括236例患者。Meta分析结果显示，使用糖皮质激素可以有效降低食管狭窄率(OR=0.17，95%CI:0.09～0.35，P＜0.00001)及需要内镜下球囊扩张的次数(WMD=-8.42，95%CI:-12.93～-3.91，P＜0.00001)。结论 糖皮质激素可以有效预防食管ESD术后狭窄。

糖皮质激素;内镜下黏膜剥离术;食管狭窄;Meta分析

食管癌是全球范围内第8位最常见的恶性肿瘤，死亡率居第6位［1］。早期食管癌仅累及黏膜层及黏膜下层，通常可经过内科微创手术切除，取得与外科手术相当的效果。内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)是近年来新出现的一项治疗手段，能够将较大食管病灶整体切除，获得完善的病理诊断，减少病灶的残留和复发。然而，食管ESD术后可能并发迟发性出血、迟发性穿孔及食管狭窄，其中最常见的并发症为食管狭窄［2］。目前预防食管狭窄的方法有:内镜下球囊扩张、糖皮质激素、组织工程、羊膜移植、胃黏膜移植和聚乙醇酸片移植、局部注射肉毒素等。近几年，使用糖皮质激素预防食管狭窄已在多个研究［3-9］中被证实。本文目的是系统性地评估糖皮质激素预防食管ESD术后狭窄的安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索发表在PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials外文数据库中有关糖皮质激素预防食管ESD术后狭窄的队列研究，文献检索时间从建库至2016年6月。对检索到的文献进行二次筛选，对纳入的研究进行质量评价。

1.2 方法

1.2.1 纳入及排除标准:纳入标准:(1)已公开发表的队列研究;(2)患者诊断为食管早癌并给予ESD治疗;(3)给予糖皮质激素治疗;(4)英文文献。排除标准:(1)综述、病例报道、摘要;(3)腐蚀性食管狭窄、消化性溃疡所致食管狭窄、先天性食管狭窄、药源性食管狭窄、吻合口狭窄、食管外科手术后狭窄;(4)动物实验;(5)重复发表的文献。

1.2.2 效果评价指标:食管狭窄发生率、发生狭窄后需要内镜下球囊扩张(endoscopic balloon dilation，EBD)的次数。

1.2.3 数据提取:由2名独立评审员决定入选文献，若意见不一致，通过讨论解决。从纳入文献中提取的信息包括:第一作者、文章发表时间、研究设计类型、每组病例数、患者的性别和平均年龄、干预措施、切除病灶大小、随访时间、狭窄率、所需EBD次数、激素的不良反应(见表1、表2)。

1.2.4 文献质量评价:对纳入的研究质量评价采用Newcastle-Ottawa scale(NOS)质量评价量表(见表3)。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 The characteristics of included studies

表2 激素的使用方法Tab 2 Methods of steriod in the studies

表3 纳入文献的质量评价Tab 3 Quality assessment of included studies

1.3 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行统计分析，对临床研究结果的异质性采用χ2检验，若P＞0.1，表明异质性不明显，采用固定效应模型分析;反之，采用随机效应模型分析。连续性变量采用MD及其95%CI表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选文献的基本情况 初始检索共获得51篇文献，阅读文献后根据纳入标准、排除标准排除44篇，最终7篇文献符合标准而入选。共纳入236例患者(口服激素组50例，局部注射激素组67例)。文献特征如表1和表2所示。

2.2 统计结果分析

2.2.1 狭窄率:根据激素使用方法进行亚组分析，对7项临床研究进行异质性检验，结果显示，各研究间异质性不明显(P=0.18，I2=35%)，采用固定效应模型合并效应量，Meta结果显示，激素组的狭窄率明显低于对照组(OR=0.17，95%CI:0.09 ～0.35，P ＜0.00001)(见图1)。

2.2.2 狭窄后需要EBD次数:对纳入7项研究进行异质性检验，结果显示，各研究间存在异质性(P＜0.00001，I2=86%)，使用随机效应模型合并效应量，Meta分析显示，糖皮质激素组狭窄后需要EBD次数明显少于对照组(WMD=-8.42，95%CI:-12.93 ～-3.91，P=0.0003)(见图2)。

图1 糖皮质激素组与对照组的狭窄率比较Fig 1 Comparison of esophageal stricture between glucocorticoid group and control group

图2 糖皮质激素组与对照组使用EBD次数比较Fig 2 Comparison of EBD frequency between glucocorticoid group and control group

2.3 发表偏倚 由于本文纳入文献数量较少，发表偏倚不可避免，但文献均为较高质量研究，其结果可信度较高。

3 讨论

ESD是治疗食管早癌的一种有效方法，然而会并发迟发性出血、迟发性穿孔及食管狭窄等，其中食管狭窄约占16.7%［10］。以下因素认为是食管病变ESD术后狭窄的高危因素:病变＞3/4食管周径，病变长度＞40 mm，病变位于食管颈段［11］。食管狭窄的机制仍未明确，但伤口愈合过程中肌成纤维增殖、过多的胶原沉积被认为可能是狭窄主要机制［12］。糖皮质激素可以抑制炎症细胞渗出、肉芽组织增生、黏膜下层组织纤维化，阻止炎症细胞和纤维母细胞活化及迁移，同时能够抑制胶原蛋白的合成，促进胶原蛋白降解［13］，从而抑制瘢痕的形成。

目前，预防食管病变ESD术后食管狭窄方法有多种，EBD需要次数较多且出血、穿孔风险较大;组织工程目前是医学治疗的热点，将组织移植至人工溃疡面修复和取代损伤组织，维持这些组织的生理功能及促进黏膜愈合，但大多处于动物研究阶段;羊膜移植、胃黏膜移植、聚乙醇酸片移植及注射肉毒素临床相关报道较少，缺乏充分的临床对照研究，其有效性和安全性需进一步证实。本文回顾了多篇文献关于糖皮质激素预防食管狭窄的效果，Meta分析显示，使用激素组的食管狭窄率及需要EBD的次数明显低于对照组。然而，目前使用糖皮质激素的最佳时机及剂量仍未明确，当糖皮质激素使用量较大时，可能出现感染、消化性溃疡、精神症状、骨质疏松、伤口延迟愈合等不良反应，且局部病灶内注射激素可能由于意外注射到固有肌层形成溃疡、穿孔及食管脓肿［14］。为了减少局部注射的不良反应，Mori等［4］比较了局部注射激素及局部覆盖激素凝胶预防食管狭窄的效果，结果发现，两组操作时间比较，差异无统计学意义，但局部覆盖激素组所需EBD次数更少，提示局部覆盖激素凝胶可能是一个更好的选择。

然而，本研究也存在一些局限性:(1)由于纳入的是队列研究，且文献数目较少，可能会增加偏倚发生;(2)不同地方内镜医师ESD操作技术也会影响术后的狭窄率;(3)不同研究的糖皮质激素的用法、用量不同，可能是异质性的来源;(4)可能存在发表偏倚。

总之，食管狭窄是食管病变ESD术后一种常见的并发症，对于病变＞3/4食管周径、病变长度＞40 mm或病变位于食管颈段的患者，预防食管狭窄可明显改善患者的生活质量。糖皮质激素可以降低食管病变ESD术后食管狭窄率及狭窄后需要EBD的次数，可以用来推荐预防ESD术后食管狭窄。但上述局限性使文章的可靠性受到一定程度的影响，期待多中心随机双盲对照试验出现，为糖皮质激素预防食管狭窄提供可靠的循证医学证据。

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(责任编辑:陈香宇)

Efficacy of glucocorticoid in prevention of strictures after endoscopic submucosal dissection of esophagus:a Meta-analysis

WU Nannan，CHEN Mingkai，ZENG Xi，WANG Fang，FEI Hao
Department of Gastroenterology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy of glucocorticoid in prevention of strictures after endoscopic submucosal dissection(ESD)of esophagus.MethodsThe cohort studies of glucocorticoid in prevention of strictures after ESD were searched in PubMed，Cochrane Central Register of Controlled Trials until Jun.2016.Meta-analysis was carried out by the RevMan software 5.3.ResultsA total of 7 cohort studies met the inclusion criteria，and 236 patients were included.Meta-analysis showed that glucocorticoid significantly achieved a lower stricture rate(OR=0.17，95%CI:0.09-0.35，P ＜0.00001)and less required endoscopic balloon dilation(EBD)times(WMD=-8.42，95%CI:-12.93--3.91，P＜0.00001).ConclusionGlucocorticoid is effective to reduce the stricture rate and EBD times.

Glucocorticoid;Endoscopic submucosal dissection;Esophageal stricture;Meta analysis

R571

A

1006-5709(2017)08-0890-04

2016-10-29

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.08.013

吴楠楠，硕士研究生，研究方向:消化道疾病的内镜下微创诊治及肝硬化方面的研究。E-mail:930331798@qq.com

陈明锴，主任医师，硕士生导师，研究方向:消化道疾病的内镜下微创诊治及肝硬化方面的研究。E-mail:kaimingchen@163.com