非小细胞肺癌患者CT灌注成像与血浆色素上皮衍生因子、血管内皮生长因子水平的相关性

刘 露, 刘 念, 吴利玲

(川北医学院, 1. 基础医学院; 2. 医学影像学院, 四川 南充, 637000;3. 川北医学院第二临床学院 药学部, 四川 南充, 637000)

非小细胞肺癌患者CT灌注成像与血浆色素上皮衍生因子、血管内皮生长因子水平的相关性

刘 露1, 刘 念2, 吴利玲3

(川北医学院, 1. 基础医学院; 2. 医学影像学院, 四川 南充, 637000;3. 川北医学院第二临床学院 药学部, 四川 南充, 637000)

目的 观察和研究非小细胞肺癌(NSCLC)患者CT灌注成像(CTPI)与血浆色素上皮衍生因子(PEDF)、血管内皮生长因子(VEGF)水平的相关性。方法 选取189例疑有肺部占位病变患者作为研究对象，将其中确诊为NSCLC的患者99例作为病例组，确诊为肺部良性病变的患者90例作为对照组。对2组患者的CTPI参数和血浆PEDF、VEGFR水平进行检测和比较。结果 病例组患者的各项CTPI参数均显著高于对照组(P<0.05)。病例组患者的血浆PEDF水平显著低于对照组，血浆VEGF水平显著高于对照组(P<0.05)。随着TNM分期的升高, NSCLC患者的各项CTPI参数和血浆VEGF水平逐渐升高，血浆PEDF水平逐渐下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。直线相关分析结果显示, NSCLC患者的血浆PEDF、VEGF水平与表面通透性(PS)无相关性(P>0.05), 血浆PEDF水平与CTPI参数均呈负相关(P<0.05), 血浆VEGF水平与其他CTPI参数均呈正相关性(P<0.05)。结论 NSCLC患者可表现为CTPI参数水平的升高，与患者的临床分期及血浆PEDF、VEGF水平均具有一定的关联性。

非小细胞肺癌; CT灌注成像; 色素上皮衍生因子; 血管内皮生长因子

肺癌是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其发病率居全部恶性肿瘤的第2位，也是死亡率较高的恶性肿瘤。根据肿瘤的病理分型，肺癌可分为非小细胞肺癌(NSCLC)及小细胞肺癌(SCLC), 其中NSCLC病例占全部肺癌病例的80%以上[1]。CT是针对肺癌患者的最常用检查方法，随着CT成像设备与技术的不断发展，针对肺癌的CT检查逐渐从形态学评价向反映细胞、分子水平生理改变的方向发展。CT灌注成像(CTPI)正是在这种背景下诞生的CT功能成像技术。近年来，针对NSCLC特定分子生物学靶点在病情评价和靶向治疗方面的研究不断深入，临床上也出现了以针对表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为代表的多种靶向治疗药物，与传统一、二线化疗方案相比，这些药物具有精准的杀伤肿瘤细胞，不良反应较少，在延长NSCLC患者生存期、提高患者生活质量方面发挥了积极的作用[2-3]。色素上皮衍生因子(PEDF)和血管内皮生长因子(VEGF)则是近年来发现的与NSCLC密切相关的分子生物学标志物[4], 已有研究[5]证实了治疗前的血清VEGF水平能够作为预测NSCLC患者治疗效果和预后的参考指标。本研究针对NSCLC患者CTPI参数与血浆PEDF及VEGF水平的相关性进行了研究和分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年10月—2016年12月在本院因疑有肺部占位病变就诊的患者作为研究对象，纳入患者均行胸部CT增强扫描检查和CTPI检查，其中经病理穿刺检查或术后病理检查确诊为NSCLC的患者99例，确诊为肺部良性病变的患者90例。2组患者均为初诊病例，入组前未经化疗、放疗、靶向治疗等抗肿瘤治疗，均无CT检查及CTPI检查禁忌证，排除合并有心肝肾等重复器官功能不全及病理诊断为SCLC或病理分型不明的患者。病例组男63例，女36例，年龄为41～79岁，平均年龄为(55.4±7.9)岁; 腺癌49例，鳞癌41例，腺鳞癌9例; TNM分期为31例为ⅠA～ⅡA期, 48例为ⅡB～ⅢA期, 20例为ⅢB～Ⅳ期。对照组男56例，女34例，年龄为39～78岁，平均年龄为(54.3±8.8)岁; 43例为肺结核瘤, 26例为炎性假瘤，12例为矽肺，9例为肺部感染。病例组与对照组患者在年龄、性别构成等方面的差异无统计学意义(P>0.05)。所有纳入患者均对本研究知情并签署知情同意书，本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 观察指标

对所有纳入患者行CTPI检查，方法为应用CT平扫确定病变部位，扫描参数设定在120 kV, 380 mA, 采样层厚设定为0.625 mm×64, 重建层厚5 mm, 重建间隔5 mm, 0.5 s/r, 矩阵512×512, 螺距为0.984∶1。而后以肿瘤最大层面为中心行多层连续灌注扫描，采取连续容积成像模式，扫描参数为80 kV, 200 mA, 采样层厚设定为0.625 mm×64, 重建间隔0 mm, 1.0 s/r, 矩阵512×512, 螺距为0.984∶1。对血流量(BF)、血容量(BV)、平均通过时间(MTT)、达峰值时间(TTP)、表面通透性(PS)等参数进行检测和比较。采集所有纳入患者的清晨空腹外周静脉血样本，经抗凝处理后以3 000 r/min的速度离心10 min后提取血浆，置于-80℃冰箱内保存待测，应用酶联免疫吸附法(ELISA法)对血浆PEDF 和VEGF水平进行检测，试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司，操作步骤严格按照试剂盒使用说明进行。

1.3 统计学分析

应用SPSS 22.0 统计软件建立数据库并进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差的形式表示，两组之间比较应用独立样本t检验进行分析，不同TNM分期之间比较应用单因素方差分析进行处理，两两比较应用最小显著差法(LSD法)进行处理，血浆PEDF、VEGF 水平与各项CTPI参数的相关性应用直线相关分析进行处理，均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

病例组患者的各项CTPI参数均显著高于对照组(P<0.05)。见表1。病例组患者的血浆PEDF水平为(6.72±2.64) μg/mL, 显著低于对照组(9.16±3.38) μg/mL; 血浆VEGF水平为(159.66±28.13) μg/mL, 显著高于对照组的(66.09±32.68) μg/mL (P<0.05)。不同TNM分期NSCLC患者的CTPI参数及血浆PEDF、VEGF水平的差异均有统计学意义(P<0.05), 随着TNM分期的升高，患者的各项CTPI参数和血浆VEGF水平逐渐升高，血浆PEDF水平逐渐下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。直线相关分析结果显示，NSCLC患者的血浆PEDF、VEGF水平与PS无显著相关性(P>0.05), 与其他CTPI参数均有相关性，其中血浆PEDF水平与CTPI参数均呈显著负相关(P<0.05), 血浆VEGF水平与其他CTPI参数均呈显著正相关(P<0.05)。见表3。

表1 病例组与对照组患者各项CTPI参数的比较

与对照组比较, *P<0.05。

表2 不同TNM分期NSCLC患者CTPI参数及血浆PEDF、VEGF水平的比较

与ⅠA～ⅡA期比较, *P<0.05; 与ⅡB～ⅢA期比较, #P<0.05。

表3 NSCLC患者血浆PEDF、VEGF水平与各项CTPI参数的相关性

3 讨 论

本研究结果显示, NSCLC患者的各项CTPI参数均显著高于良性病变患者，而且随着患者临床分期的升高，其变化幅度也不断增加，这说明CTPI检查显示的高灌注状态能够作为鉴别诊断肺部占位病变及评价NSCLC进展程度的辅助指标。研究[6]证实了NSCLC患者CTPI检查中的BF、BV、MTT、PS等参数指标与良性疾病患者具有显著差异，在孤立性肺部占位病变的鉴别诊断中具有重要的作用。王海生等[7]比较了16层螺旋CTPI检查参数在肺癌及肺良性肿物鉴别诊断中的价值，结果显示，BF、BV、MTT、PS的诊断漏诊率分为18.8%、9.9%、10.3%和5.5%, 诊断误诊率分别为18.3%、10.7%、11.3%和9.8%, PS是诊断肺癌敏感度及特异度最高的CTPI指标。孙琼芳等[8]针对孤立性肺结节的术前诊断准确率方面，传统CT常规扫描方法仅为70%, 而CTPI检查可达到95%, 二者存在显著差异。除鉴别诊断外，在NSCLC病情评价和疗效预测方面, CTPI检查也具有积极的作用。研究[9]结果显示, CTPI检查的肺灌注表现与NSCLC的肿瘤位置、肿瘤大小及肺门淋巴结均具有相关性。马金勇[10]的研究结果显示, CT平扫联合CTPI检查可观察中央型肺癌患者肺部病变形态、边缘、密度，提示肺癌细胞在支气管、纵隔关系及纵隔淋巴结等部位的转移情况，能够对中央型肺癌的组织分型进行准确的评价。闵旭红等[11]的研究证实，肺癌患者的放疗疗效也与放疗前的CTPI检查参数有关，特别是BF、BV水平差异明显，故CTPI检查可作为预测肺癌放疗后疗效的辅助指标。

本研究结果显示, NSCLC患者的CTPI检查参数与血浆PEDF、VEGF水平具有相关性，这提示了CTPI检查能够作为评价NSCLC分子生物学特征和血管生成能力的重要辅助手段。近年来，一些学者针对CTPI检查相关参数与肺癌患者的分子标志物表达情况的相关性进行了研究，周满春[12]和刘琴等[13]显示, NSCLC患者的CTPI检查参数与肿瘤组织中OCT4、CD44v6、PCNA、NapsinA、TTF-1、ALDOA、MMP-9、HIF-1α表达水平均具有正相关性，而与E-cad、Beclin1、MAPLC3、DNMT1表达水平均具有负相关性，这体现了CTPI在评价NSCLC恶性分子表达情况方面具有十分重要的作用，可以作为评价肿瘤分期、治疗效果及预后的有效手段，并为针对肺癌制订个体化治疗策略提供重要的辅助信息。在CTPI的功能性评价方面，针对肺癌的血管、淋巴管生成的研究是一个重要方面，因为肿瘤这一生物学行为与其侵袭性和转移性具有高度的相关性。近年来的研究[14]证实, NSCLC组织在CTPI检查下的高灌注状态能在一定程度反映患者微循环管腔的低成熟、高渗透及肿瘤血管生成等生物学信息，能够对肿瘤的转移、侵袭能力进行综合评价，从而指导治疗和评估预后。宋之光等[15]和樊涛等[16]的研究结果显示, CTPI检查参数BF、BV与周围型肺癌的肿瘤微血管密度(MVD)、微淋巴管密度(MLVD)呈正相关关系，而MVD与TTP呈负相关关系，可在一定程度上预测肺癌的侵袭及转移能力。相对上述病理学研究，针对CTPI与肺癌血管生成的分子标志物研究则相对较少，PEDF和VEGF是较为常用的2个指标，周鹏等[17]的研究结果显示, CTPI检查参数BF、BV等与NSCLC患者肿瘤组织的VEGF水平显著相关，两者均能够对患者的放疗后近期疗效进行评价和预测，吴巍等[18]的研究结果显示, CTPI检查参数能够反映VEGF对肿瘤细胞的增殖以及新生血管的调控作用，对肺癌诊断以及恶性程度判断具有重要的临床意义。但上述两个研究均为针对NSCLC组织中VEGF表达水平的研究，而针对外周血标志物的研究则不多见，只有魏英[19]证实了NSCLC患者CTPI检查参数与患者的血浆PEGF、VEGF水平具有相关性，与本研究结果基本吻合。

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Correlation between CT perfusion imaging and plasma PEDF and VEGF levels in patients with non small cell lung cancer

LIU Lu1，LIU Nian2，WU Liling3

(1. School of Basic Medicine; 2. School of Medical Imaging, North Sichuan Medical College, Nanchong, Sichuan, 637000; 3. Department of Pharmacy, The Second Clinical College of North Sichuan Medical College, Nanchong, Sichuan, 637000)

Objective To observe and study the correlation between CT perfusion imaging (CTPI) and plasma pigment epitheliumderived factor (PEDF) and vascular endothelial growth factor (VEGFR) levels in patients with non small cell lung cancer (NSCLC). Methods A total of 189 patients with suspected pulmonary lesions were selected, in which 99 patients diagnosed as NSCLC were assigned into the case group, 90 patients diagnosed as benign lung disease were assigned into the control group. The parameters of CTPI and the plasma PEDF, VEGF levels of the patients in the two groups were detected and compared. Results The parameters of CTPI of the patients in the case group were significantly higher than those in the control group (P<0.05). The plasma PEDF level of the patients in the case group was significantly lower than that in the control group, while the plasma VEGF level was significantly higher than that in the control group (P<0.05). With the elevation of TNM staging, the parameters of CTPI and the plasma VEGF level in the patients with NSCLC increased gradually, the plasma PEDF level decreased, and the differences were significant (P<0.05). Linear correlation analysis showed that the there were no correlations between the plasma PEDF, VEGF levels and permeability surface (PS) of the patients withNSCLC (P>0.05). The plasma VEGF level was correlated negatively with other parameters of CTPI (P<0.05), and the plasma PEDF level was positively correlated with the other parameters of CTPI (P<0.05). Conclusion The patients with NSCLC have the elevated levels of parameters of CTPI, which shows a certain relevance with clinical staging and the plasma PEDF and VEGF.

non small cell lung cancer; CT perfusion imaging; pigment epithelium derived factor; vascular endothelial growth factor

2017-01-20

刘念

R 734.2

A

1672-2353(2017)15-081-04

10.7619/jcmp.201715022