阿托伐他汀治疗急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化和短期转归的最佳剂量研究

徐庆兵, 房晓莉, 童海涛

(安徽省第二人民医院 全科医疗科, 安徽 合肥, 230000)

阿托伐他汀治疗急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化和短期转归的最佳剂量研究

徐庆兵, 房晓莉, 童海涛

(安徽省第二人民医院 全科医疗科, 安徽 合肥, 230000)

目的 探讨阿托伐他汀治疗急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化(END)和短期转归的最佳剂量。方法 将128例急性缺血性卒中患者随机分为正常组(阿托伐他汀20 mg/d)与增高组(阿托伐他汀40 mg/d)。主要转归指标为治疗1周内早期神经功能恶化和治疗1个月时评价的转归良好(改良Rankio量表评分0～2分)，次要指标为治疗1个月时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分和不良事件。结果 治疗1周时，正常组和增高组分别发生12例(18.75%)和4例(6.25%)END, 正常组发生率显著高于增高组(P=0.033)。治疗1个月时，正常组的转归良好比例为59.38%, 显著低于增高组的79.69%(P=0.013)。2组患者在治疗期间均未发生导致阿托伐他汀减量或停药的明显肝脏损害、肌肉毒性等不良事件。结论 应用大剂量阿托伐他汀(40 mg/d)较应用常规阿托伐他汀(20 mg/d)治疗急性缺血性脑卒中效果更确切，可显著改善患者神经功能水平，调节血脂水平，且安全性好。

急性缺血性脑卒中; 剂量研究; 阿托伐他汀; 神经功能

急性缺血性卒中为全球高发疾病，表现为突发性动脉阻塞及继发局部脑血流量减少，造成红细胞压积升高与再灌注减少、梗死面积扩大[1]。急性缺血性脑卒中早期神经功能恶化(END)是指急性缺血性脑卒中发病后72 h内出现的神经功能恶化。目前普遍使用静脉用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)进行治疗，但治疗时间窗窄、出血风险大。有临床研究[2]表明，改用他汀类药物治疗可改善预后和降低病死率。本研究观察不同剂量的阿托伐他汀与END患者短期转归情况的关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究期间共收治患者489例，排除发病前1周使用他汀类药物患者47例，妊娠、哺乳或未采取任何避孕措施的女性患者11例，严重脏器功能衰竭者(呼吸衰竭、肝功能、肾功能不全)22例，使用rt-PA治疗患者191例，恶性肿瘤患者9例，严重心功能不全患者9例，神经功能缺损严重患者7例，住院期间合并严重感染患者51例，重度卒中患者11例，最终纳入128例患者。其中男84例，女44例，随机分为正常组(阿托伐他汀20 mg/d)64例，增高组(阿托伐他汀40 mg/d)64例, 2组患者基本资料无显著差异(P=0.531), 具有可比性。见表1。采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)标准。以发病72 h内NIHSS评分增加≥4分为END判定标准[3]。纳入标准: ① 诊断符合1995年全国第4届脑血管病学术会议制定的诊断标准并经颅脑CT或MRI证实[4]; ② 起病时间<72 h; ③ 既往未使用过他汀类药物或在发病前停用时间已超过1周。排除标准: ① 对他汀类药物过敏或曾经发生严重不良反应; ② 妊娠、哺乳或未采用任何避孕措施的育龄期妇女; ③ 严重脏器功能衰竭者(呼吸衰竭、肝、肾功能不全等); ④ 接受rt-PA静脉溶栓治疗; ⑤ 患有任何类型恶性肿瘤者; ⑥ 伴有严重心功能不全(纽约心脏协会Ⅲ～Ⅳ级)或心源性休克; ⑦ 住院期间合并严重感染者。本研究已获得患者知情同意。

1.2 研究方法

对所有病例进行统一的基线资料收集，包括年龄、性别、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压等[5]。由于起病后48 h内普遍采用口服抗血小板药阿司匹林治疗(起始剂量为325 mg)[6], 因此决定2组患者均给予阿司匹林(拜阿司匹林100～300 mg/d)和低脂饮食。根据病情控制患者的血压、血糖。增高组和正常组分别给予阿托伐他汀40 mg/d和20 mg/d, 每晚1次，连续服用至少1个月。为研究阿托伐他汀治疗1周、1个月后转归效果，患者入院后次日清晨及治疗1周、1个月后分别采集空腹静脉血血样进行总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和心肌酶水平测定[7]。采用散射比浊法[8]检测血浆超敏C-反应蛋白(hs-CRP)浓度，参考值为<3 μg/mL。

表1 2组患者基本资料比较[n(%)]

1.3 评价指标

主要转归指标: 改良Rankin量表评分: 0～2分为转归良好[9], >2分为转归不良。次要转归指标: NIHSS评分、实验室检测指标改变(hs-CRP、血脂水平)、不良反应(肝功能损伤、肌酶升高)以及随访期间的恶化与死亡事件。由同一名不参与本研究的神经科医生在患者入院1周和1个月时进行随访(面对面随访、门诊随访或电话随访)。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 血脂水平变化

治疗1周、1个月时, 2组患者均未发生导致阿托伐他汀减量或停药的明显肝脏损害、肌肉毒性，未发生有症状脑出血和其他出血并发症，无死亡病例。在治疗1周时，正常组和增高组分别发生11例(17.19%)和4例(6.25%) END, 正常组显著多于增高组(P=0.054)。在15例发生END的患者中, 4例考虑为卒中复发, 5例考虑为栓子再脱落，加用直接凝血酶抑制剂或直接Xa因子抑制剂加强抗凝血药物治疗[10]; 4例考虑脑水肿，加用脱水剂治疗; 2例考虑低灌注，调整降压方案，补充血容量。2组患者治疗后血脂水平比较, TC和LDL-C水平均较治疗前下降，但增高组下降更显著(P=0.001); 2组TG水平无显著下降, HDL-C治疗前后变化也不显著, 2组患者治疗后血脂幅度较治疗前均有所改善，但增高组改善水平显著优于正常组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前及治疗1周后血脂水平比较 mmol/L

与增高组比较, *P<0.05。

在治疗1个月时，正常组和增高组NIHSS评分分别为(5.97±4.13)分和(5.64±4.22)分，均较治疗前显著降低(P<0.01)。正常组和增高组分别有38例(59.38%)和51例(79.69%)转归良好，正常组显著低于增高组(P=0.013)。2组患者治疗后血脂水平比较, TC、TG和LDL-C水平均较治疗前下降，但增高组下降更显著(P=0.002); 2组HDL-C治疗前后变化不显著, 2组患者治疗后血脂幅度较治疗1周时均有所改善，且增高组改善水平显著优于正常组，但2组较治疗1周时改善幅度不显著(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前及治疗1个月后血脂水平比较 mmol/L

与增高组比较, *P<0.05。

2.2 炎性因子hs-CRP水平变化

治疗前，正常组和增高组hs-CRP水平分别为(2.49±0.51)、(2.52±0.64) mg/L, 差异无统计学意义(P=0.494); 治疗1个月后，正常组和增高组hs-CRP水平分别为(2.32±0.28)、(2.35±0.21) mg/L。2组治疗前后的组内、组间hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

脑卒中在全球范围内属于高发疾病，患者多数为50岁以上老年人，且男性居多[11]。目前缺血性脑卒中约占脑卒中患者总数的70%, 且仍呈逐年上升趋势。1996年美国食品药品管理局(FDA)已批准静脉使用rt-PA治疗急性缺血性脑卒中。静脉注射rt-PA治疗即静脉溶栓治疗[12], 但rt-PA治疗存在症状性颅内出血的风险。近年来，研究[13]证明阿托伐他汀具有明确的降脂作用、神经保护作用，抗血小板血凝、调血脂等作用，并可改善卒中面积与神经功能转归，且作用强度与剂量相关，是常用于急性缺血性脑卒中的药物。

本研究随访时间为治疗1周、1个月时。治疗1周时，正常组出现12例END, 增高组出现4例END, 正常组END比例为18.75%, 显著高于增高组的6.25%(P=0.033)。治疗1个月时，正常组转归良好例数为38例(59.38%), 显著低于增高组的51例(79.69%)(P=0.013)。本研究显示在治疗1周、1个月时，正常组与增高组TC、TG、LDL-C均下降，且增高组降低水平更为显著，表明阿托伐他汀对END患者具有降血脂作用; NIHSS评分显著降低，表明阿托伐他汀对END患者日常生活能力及神经功能缺损情况的改善较为显著; 炎性因子hs-CRP治疗前后无明显差异，表明阿托伐他汀治疗END患者时具有抗炎作用。

本研究设置正常组为20 mg/d的阿托伐他汀，增高组为40 mg/d 阿托伐他汀，分别对急性缺血性脑卒中患者进行强化治疗。结果发现，增高组的NIHSS评分和改良Rankio量表评分均表明改善情况显著优于正常组(P=0.023), 表明阿托伐他汀40 mg/d在降低神经功能缺损评分的程度上要明显优于阿托伐他汀20 mg/d, 且治疗期间2组均未出现导致阿托伐他汀减量或停药的明显肝脏损害、肌肉毒性等不良事件。Hart RG[14]研究发现，阿托伐他汀除调血脂作用外，还具有扩张血管作用。宁世金等[15]研究表明, 20 mg/d以及40 mg/d的阿托伐他汀与10 mg/d相比，其降低血脂的作用更为明显，且没有出现需要干预的肝功能损害。本研究中，治疗1周、1个月时TG均较治疗前有所下降、HDL-C均较治疗前有所上升，表明阿托伐他汀在治疗急性缺血性脑卒中患者时有调节血脂、扩张血管的作用。贺大权等[16]研究表明，阿托伐他汀可减小梗死面积，降低死亡率。另外，本研究中TC和LDL-C水平均较治疗前显著下降，而且强化治疗组LDL-C水平下降更显著，且TC、LDL-C治疗前后水平较TG、HDL-C的水平变化更为显著，提示急性缺血性卒中早期阿托伐他汀治疗的作用可能更多源于其神经保护功能，而非其降脂作用。

综上所述，应用大剂量阿托伐他汀(40 mg/d)较应用常规阿托伐他汀(20 mg/d)治疗急性缺血性脑卒中效果更确切，可显著改善患者神经功能水平，调节血脂水平，安全性好。

[1] Tao WU, Jian Q, Hua X, et al.Effects of different doses of atorvastatin on inflammation and clotting factors in patients with acute coronary syndrome after interventional treatment[J].GUANGDONG MEDICAL JOURNAL, 2011, 32(23): 3051-3053.

[2] Gogela S L, Gozal Y M, Zhang B, et al.Severe carotid stenosis and delay of reperfusion in endovascular stroke treatment: an Interventional Management of Stroke-III study[J].J Neurosurg, 2017: 1-6.

[3] 孟明, 张春梅, 赵旭伟, 等.阿司匹林联合阿托伐他汀对脑卒中大鼠脑组织神经生长相关蛋白43与血管内皮生长因子表达的影响及治疗老年急性缺血性脑卒中的疗效[J].中国老年学杂志, 2015, (10): 2641-2644.

[4] Tziomalos K, Giampatzis V, Bouziana SD, et al.Comparative effects of more versus less aggressive treatment with statins on the long-term outcome of patients with acute ischemic stroke[J].Atherosclerosis, 2015, 243(1): 65-70.

[5] Beer C, Blacker D, Bynevelt M, et al.A randomized placebo controlled trial of early treatment of acute ischemic stroke with atorvastatin and irbesartan[J].Int J Stroke, 2012, 7(2): 104-111.

[6] 胡方方, 徐书雯, 谢静芳, 等.不同剂量阿托伐他汀对急性脑梗死患者高敏C反应蛋白及氧化低密度脂蛋白的影响[J].广东医学, 2013, 34(16): 2476-2477.

[7] Chang H, Wang X, Yang X, et al.Digestive and urologic hemorrhage after intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke: Data from a Chinese stroke center[J].J Int Med Res, 2017, 45(1): 352-360.

[8] 陈小芳, 刘海燕.阿托伐他汀对急性缺血性脑卒中患者血清S100B蛋白的影响[J].中国老年学杂志, 2014(19): 5591-5592.

[9] Min L, Shao S, Wu X, et al.Anti-inflammatory and anti-thrombogenic effects of atorvastatin in acute ischemic stroke[J].Neural Regen Res, 2013, 8(23): 2144-2154.

[10] Zhang X, Deguchi S, Deguchi K, et al.Amlodipine and atorvastatin exert protective and additive effects via antiapoptotic and antiautophagic mechanisms after transient middle cerebral artery occlusion in Zucker metabolic syndrome rats[J].J Neurosci Res, 2011, 89(8): 1228-1234.

[11] Lampl Y, Lorberboym M, Gilad R, et al.Early outcome of acute ischemic stroke in hyperlipidemic patients under atorvastatin versus simvastatin[J].Clin Neuropharmacol, 2010, 33(3): 129-134.

[12] 韦朝霞, 祁风, 刘祖佑, 等.大剂量阿托伐他汀强化治疗急性缺血性脑卒中临床观察[J].广东医学, 2013, (16): 2569-2571.

[13] 周逸, 陈曼华, 杨锴, 等.阿托伐他汀对不同类型冠脉斑块作用的比较[J].广东医学, 2015, (7): 1114-1116.

[14] Hart R G.What′s new in stroke？The top 10 studies of 2006-2008.Part II[J].Pol Arch Med Wewn, 2008, 118(12): 747-755.

[15] 宁世金, 梁耀武, 陈彩英.尤瑞克林对急性缺血性脑卒中患者疗效和血浆内皮素-1的影响[J].实用临床医药杂志, 2014, 18(11): 104-106.

[16] 贺大权, 秦雪颖, 赵丹华, 等.阿替普酶动、静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的比较性研究[J].实用临床医药杂志, 2016, 20(17): 21-24.

Optimum dose of atorvastatin for early neurologic deterioration and short-term outcomes in patients with acute ischemic stroke

XU Qingbing, FANG Xiaoli, TONG Haitao

(Department of General Medicine, Second People′s Hospital of Anhui Province, Hefei, Anhui, 230000)

Objective To study the optimum dose of atorvastatin for early neurologic deterioration and short-term outcomes in patients with acute ischemic stroke. Methods A total of 128 patients with acute ischemic stroke were randomly divided into normal group (atorvastatin for 20 mg/d) and increased group (atorvastatin for 40/d). The primary indicator of outcomes were early neurologic deterioration within 1 week of treatment and favorable outcome at 1 month of treatment(the modified Rankin scale score ranging from 0～2), the secondary outcomes indicators were the National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS) score and adverse events within l month. Results There were 12 cases(18.75%) and 4 cases (6.25%) with END in the normal group and the increased group, and the incidence rate of the increased group was higher than the normal group(P=0.033). At 1 week of treatment, the proportion of favorable outcomes in normal group was significantly lower than that in the increased group (59.38% vs. 79.69%,P=0.013). During the treatment, there was no adverse events such as liver damage and muscle toxicity occurred in both groups after atorvastatin reduction or withdrawal. Conclusion High dose of atorvastatin(40 mg/d) has better efficacy than the normal dose(20 mg/d) in acute ischemic stroke, and it is safer and can significantly improve neurological function, and regulate blood lipid level.

acute ischemic stroke; dose study; atorvastatin; neurological function

2017-02-18

安徽省医学科学研究项目(WX11C10)

R 743.3

A

1672-2353(2017)15-010-04

10.7619/jcmp.201715003