18F-FDG PET/CT活体成像检测兔动脉粥样硬化早期钙化中炎症和凋亡的作用

许金鹏

刘 洋2LIU Yang

聂毛晓3NIE Maoxiao

张玉慧3ZHANG Yuhui

张明多3ZHANG Mingduo

赵全明3ZHAO Quanming

18F-FDG PET/CT活体成像检测兔动脉粥样硬化早期钙化中炎症和凋亡的作用

许金鹏1XU Jinpeng

刘 洋2LIU Yang

聂毛晓3NIE Maoxiao

张玉慧3ZHANG Yuhui

张明多3ZHANG Mingduo

赵全明3ZHAO Quanming

目的应用18F-FDG PET/CT、病理和免疫组化分析，探讨PET/CT在兔动脉粥样硬化早期钙化检测中的作用，以及吡格列酮治疗早期钙化的作用。材料与方法16只新西兰雄性大白兔采用抽签法随机分为吡格列酮组和对照组，每组8只。制做动脉粥样硬化模型。吡格列酮组兔用吡格列酮灌胃，髙脂饲养20周，抽血检测高敏C反应蛋白及基质金属蛋白酶-9。用PET/CT测量平均标准化摄取值（SUVmean）和最大标准化摄取值（SUVmax），兔主动脉行免疫组化，测量并比较两组斑块面积、巨噬细胞密度、钙化面积百分比及凋亡指数。结果第20周，吡格列酮组高敏C反应蛋白（4.27±0.43比6.51±0.91，P＜0.01）、基质金属蛋白酶-9（41.52±1.99比62.21±3.60，P＜0.05）、SUVmean（0.55±0.18 比 0.68±0.21，P＜0.01）及 SUVmax（0.70±0.19比0.82±0.30，P＜0.05）均显著低于对照组。对照组斑块面积、巨噬细胞密度、钙化面积百分比、凋亡指数均显著高于吡格列酮组。相应动脉段斑块面积与SUVmean（r=0.28，P＜0.01）、SUVmax（r=0.25，P＜0.05）呈正相关。巨噬细胞密度与SUVmean （r=0.50，P＜0.01）、SUVmax（r=0.46，P＜0.01）呈正相关。钙化面积百分比与SUVmean（r=0.50，P＜0.01）、SUVmax（r=0.47，P＜0.01）呈正相关。凋亡指数与 SUVmean（r=0.61，P＜0.01）、SUVmax（r=0.60，P＜0.01）呈正相关。结论炎症及巨噬细胞凋亡对动脉粥样硬化早期钙化有重要作用；18F-FDG PET/CT显像能够用于评价微小钙化；吡格列酮能降低动脉粥样硬化实验动物的炎症水平，抑制早期钙化。

冠状动脉疾病；动脉粥样硬化；钙质沉着症；吡格列酮；正电子发射断层显像术；体层摄影术，X线计算机；氟脱氧葡萄糖F18；病理学，外科；疾病模型，动物；兔

动脉粥样硬化是人类常见的一种病理现象，炎症贯穿动脉粥样硬化形成和发展的整个过程[1]。钙化是一种进展性的钙盐沉积代谢异常，其具体机制尚不清楚。近年研究表明，钙化可能是一种激活的炎症调节过程[2-3]。18氟-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（18F-FDG PET/CT）可用来评估体内炎症变化水平。本研究基于动脉粥样硬化、钙化与炎症密切相关这一理论，拟通过PET/CT对于炎症巨噬细胞的敏感性评估动脉粥样硬化的早期钙化。细胞凋亡也参与钙化进程，但其作用目前尚不清楚，本研究拟探讨其在钙化中的作用。

噻唑烷二酮（Thiazolidinediones，TZDs）是一种高亲和力过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂，临床用于2型糖尿病的降糖治疗。研究显示，过氧化物酶体增殖物激活受体γ能阻止动脉粥样硬化进展[4]，减少成骨细胞转化[5]，并具有抗炎作用[6]。此类药物对于细胞凋亡的影响尚无定论。吡格列酮为临床常用的TZDs类药物，本研究选择吡格列酮作为干预药物，观察吡格列酮对炎症及凋亡的影响，评估其对血管钙化的作用。

1 材料与方法

1.1 实验动物 雄性新西兰大白兔16只，体重3.0～3.3 kg，均为12月龄。采用抽签法随机分为对照组和吡格列酮组，每组8只。两组均给予高脂饲料（含2.0%胆固醇）。2周后两组实验兔行胸腹主动脉球囊拉伤[7]。术后继续高脂饲料喂养18周，吡格列酮组每天给予吡格列酮10 mg/（kg·d）灌胃，直至第20周，存活兔行PET/CT检查。

1.2 动脉粥样硬化动物模型的制备 采用戊巴比妥钠麻醉实验兔，纵向切开皮肤，分离动、静脉，取4F Forgaty球囊导管上行插入股动脉约30 cm，向球囊内注入生理盐水0.2 ml（球囊膨胀直径约0.5 cm），拖拉球囊至兔髂总动脉分叉处，重复球囊拉伤3次。撤出球囊，插入点近、远端结扎股动脉，依次缝合创口。

1.3 血清炎症因子检测 实验兔于第3周球囊拉伤手术前抽血送检。于第20周，行PET/CT扫描前，存活兔再次抽血送检。2次血清学样本检测高敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP） 及 基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）。

1.418F-FDG PET/CT显像及影像融合 使用戊巴比妥麻醉实验兔，沿耳缘静脉注射18F-FDG（1 mCi/kg）。180 min后进行PET/CT扫描（GE Discovery ST16），然后注射欧乃派克10 ml进行CT血管成像。在PET/CT后处理工作站中进行图像融合，分别做每一层面横断面、矢状面和冠状面的三维图像重建。对各层面动脉不同节段进行18F-FDG标准化摄取值（standardized uptake value，SUV）测量。以腹主动脉左肾动脉起始部为参照起始点，每3.75 mm为一层面，定义扫描层面，根据实验兔胸主动脉直径，划定包含全部主动脉横断面的圆形感兴趣区，根据注射18F-FDG剂量、代谢时间和动物体重，计算感兴趣区平均标准化摄取值（mean standardized uptake value，SUVmean）和最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）。进行SUV后期统计时，每相邻2个层面SUVmean的平均值代表每一动脉段SUVmean，每2个层面SUVmax的较大者代表每一动脉段SUV max。

1.5 主动脉标本离体处理 PET/CT活体显像后，实验兔注射过量戊巴比妥钠安乐死，取出主动脉，与PET/CT扫描层面一致，以腹主动脉左肾动脉起始部为参照标志，按照每7.5 mm为一节段分为若干标本备用。

1.6 标本组织病理学检查 将每一段长度为7.5 mm的兔主动脉离体标本平均分为2个3.75 mm的节段，石蜡包埋，连续4 μm切片，HE染色。使用NIS-Elements AR Analysis病理图像分析系统（尼康公司）进行图像采集及处理，动脉段内斑块面积（mm2）=内弹力膜构成的环形面积－管腔面积。进行巨噬细胞免疫组化染色，测量斑块内阳性细胞积分光密度值及内膜面积积分值，巨噬细胞密度值（%）=阳性细胞积分光密度值/内膜面积积分值。采用von Kossa试剂盒（北京雷根生物技术有限公司）行钙化染色，采集200倍光镜图像，测量血管钙化面积及组织总面积，计算组织钙化面积百分比：组织钙化面积百分比（%）=（钙化面积/组织总面积）×100%。采用荧光TUNEL试剂盒（Promega公司）行凋亡染色，采集400倍光镜图像，凋亡指数（%）=（细胞凋亡数/总细胞数）×100%。

1.7 统计学方法 采用SPSS 16.0软件，计量资料以±s表示，采用成组资料t检验比较对照组与吡格列酮组的hs-CRP、MMP-9、SUVmean、SUVmax、动脉粥样硬化斑块面积、巨噬细胞密度、钙化面积及凋亡指数。采用Levene检验验证方差齐性，当方差齐时，采用成组资料t检验；方差不齐，采用成组资料校正t检验。动脉段斑块面积、巨噬细胞密度、钙化面积、凋亡指数与SUVmean、SUVmax之间的相关性采用Spearman相关分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 实验兔及标本采集 16只实验兔均于实验第2周行主动脉球囊拉伤。至20周行PET/CT扫描前，共有7只实验兔存活，其中对照组4只，吡格列酮组3只。7只实验兔共收集84份主动脉样本片段。

2.2 血清学分析结果 实验兔hs-CRP、MMP-9检测结果见表1。在第3周时，对照组及吡格列酮组hs-CRP及MMP-9水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。至第20周时，吡格列酮组hs-CRP水平及MMP-9水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。与第3周基线水平相比，对照组hs-CRP及MMP-9水平较基线水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；吡格列酮组hs-CRP及MMP-9水平与基线水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.318F-FDG PET/CT活体显像及18F-FDG的摄取评估第20周，存活实验兔接受PET/CT扫描。图像显示两组实验兔冠状面CT血管显影均可见主动脉管腔不同程度狭窄，对照组管腔狭窄更加明显，对照组横断位图像可见明显偏心性充盈缺损（图1A）；PET图像上，两组实验兔冠状面均可见沿主动脉局灶性放射性摄取，与CT造影图像一致，对照组放射性摄取更加明显，融合后PET/CT图像可直观显示主动脉区有明显充盈缺损和放射性摄取（图1A）；吡格列酮组主动脉管腔也可见不同程度狭窄，但狭窄轻微，横断位充盈缺损不明显，PET图像放射性摄取也不明显（图1B）。对照组SUVmean高于吡格列酮组（0.68±0.21比0.55±0.18），差异有统计学意义（P＜0.01）；对照组SUVmax高于吡格列酮组（0.82±0.30比0.70±0.19），差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 实验兔标本病理学结果 与吡格列酮组比较，对照组斑块面积较大，差异有统计学意义（P＜0.05）。巨噬细胞免疫组化染色图像中，阳性表达的巨噬细胞主要分布于动脉粥样硬化斑块内，吡格列酮组斑块内巨噬细胞呈散在分布，对照组斑块内巨噬细胞密集分布，对照组明显多于吡格列酮组（图2）。吡格列酮组巨噬细胞密度更小，差异有统计学意义（P＜0.05）。von Kossa染色图像可见，钙化主要位于血管中膜。吡格列酮组钙化不明显。对照组血管钙化较吡格列酮组明显（图2）。对照组的钙化面积百分比明显高于吡格列酮组，差异有统计学意义（P＜0.05）。凋亡检测显示，对照组凋亡指数高于吡格列酮组，差异有统计学意义（P＜0.05）。凋亡细胞与巨噬细胞分布特点相似，主要分布于斑块脂核内，斑块表面分布很少（图2）。两组的组织及免疫组化染色指标比较见表2。

表1 两组实验兔生化指标比较（±s，ng/ml）

表1 两组实验兔生化指标比较（±s，ng/ml）

注：与基线水平比较，*P＜0.01；与对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；两组基线水平（第3周）分别有8只实验兔，对照组实验末（第20周）有4只实验兔，吡格列酮组实验末（第20周）有3只实验兔；hs-CRP：高敏C反应蛋白；MMP-9：基质金属蛋白酶-9

hs-CRP分组MMP-9基线水平（第3周） 实验末（第20周） 基线水平（第3周） 实验末（第20周）对照组 5.73±0.83 6.51±0.91* 51.41±2.00 62.21±3.60*吡格列酮组 6.01±0.68 4.27±0.43## 52.36±2.01 41.52±1.99#

图1 兔18F-FDG PET/CT活体显像及影像融合。A为对照组，B为吡格列酮组。上排图像为实验兔扫描后冠状位重建图像，下排图像为实验兔扫描后水平位重建图像。由左至右依次为CT增强血管造影图像、18F-FDG PET图像、PET/CTA融合后图像。箭示管腔缺损及放射性摄取。对照组动脉管壁不规则，管腔狭窄，水平位CT血管造影上可见明显偏心性充盈缺损；PET图像中可见到沿主动脉有局灶性放射性摄取（A）；吡格列酮组CT增强血管图像显示主动脉管腔狭窄不明显，在PET影像上的对应部位未见明显放射性摄取；PET/CT融合图像中，可以直观地看到主动脉区两组解剖和代谢的双重表现（B）

2.5 相关性分析 斑块面积与SUVmean（r=0.28，P＜0.01）、SUVmax（r=0.25，P＜0.05）呈正相关。巨噬细胞密度与 SUVmean（r=0.50，P＜0.01）、SUVmax（r=0.46，P＜0.01）呈正相关。钙化面积与SUVmean（r=0.50，P＜0.01）、SUVmax（r=0.47，P＜0.01）呈正相关。凋 亡 指 数 与 SUVmean（r=0.61，P＜0.01）、SUVmax（r=0.60，P＜0.01）呈正相关。凋亡指数与钙化面积（r=0.32，P＜0.01）、巨噬细胞密度（r=0.37，P＜0.01）呈正相关。

3 讨论

炎症在动脉粥样硬化的发展过程中具有重要作用。心血管系统钙化发生于动脉系统和心脏瓣膜，可能影响动脉粥样硬化斑块的稳定性，造成瓣膜狭窄或关闭不全，导致心功能异常。心血管系统钙化的发生及发展机制目前尚未完全明确，病理学研究发现，其与炎症反应密切相关。心血管病的危险因素造成血管内皮细胞功能失调，触发炎症反应，激活血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）和瓣膜间质细胞向类成骨细胞转化，启动钙盐沉积。本研究中，CT扫描并未发现任何大体可见的血管钙化，实验所得钙化面积均为微小早期钙化；相关性分析显示，钙化面积与SUV呈显著正相关。因此，本研究证实早期钙化与炎症密切相关。

显著的晚期钙化可以采用超声、CT等传统影像学技术检测到，但是对于早期钙化，传统影像学方法则无法发现。由于晚期钙化是不可逆转的，故发现和阻止早期钙化进展尤为重要。炎症在早期钙化的启动和增殖阶段发挥重要作用，故以炎症为早期监测目标，应当可以监测到早期钙化的进程。18F-FDG PET/CT是近年迅速发展的分子影像学技术，可以使用PET进行炎症反应的示踪标定[8-9]。本研究使用18F-FDG PET/CT检测早期钙化炎症反应，从而标定早期钙化，结果显示，动脉相应节段的SUV与钙化面积呈显著正相关，提示炎症反应明显部位有早期钙化形成。

图2 兔巨噬细胞免疫组化染色（×200）、von Kossa钙化染色（×200）及凋亡染色（×400）结果。A为巨噬细胞免疫组化图像，B为钙化染色，C为凋亡染色；左侧为对照组图像，右侧为吡格列酮组图像。对照组巨噬细胞（箭）密度、钙化（箭）面积及凋亡细胞（箭）均较吡格列酮组明显增多，其中巨噬细胞、凋亡细胞聚集于脂质核心部位，钙化位于动脉中膜

表2 两组实验兔组织与免疫组化染色结果比较（±s）

表2 两组实验兔组织与免疫组化染色结果比较（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

分组 斑块面积（mm2） 巨噬细胞密度（%） 钙化面积百分比（%） 凋亡指数对照组 0.50±0.32 6.38±2.94 7.12±3.09 0.30±0.18吡格列酮组 0.35±0.24* 4.64±1.76** 5.52±2.76* 0.22±0.12*

细胞凋亡是细胞的程序性死亡。VSMC和巨噬细胞凋亡均参与血管系统的钙化过程。病理因素作用下，VSMC发生凋亡释放凋亡小体或基质囊泡[10]，吸收钙与磷酸盐形成结晶，为钙化提供场所。Aikawa等[11]用apo-E敲除小鼠为模型，结果显示在钙化形成早期炎症反应与VSMC骨化转化之间存在联系。该课题组的另一项研究发现，在慢性肾病患者中，钙化过程中巨噬细胞源性的基质囊泡释放在产生钙化中的作用更加重要[12]。本研究中，凋亡指数与巨噬细胞密度和斑块钙化面积呈显著正相关。对巨噬细胞和凋亡染色图像观察发现，凋亡细胞与巨噬细胞分布特点相似，主要分布于斑块脂核内，斑块表面分布很少，从一定程度上表明，本研究中发生凋亡的细胞主要是巨噬细胞，纤维帽中的平滑肌细胞凋亡很少。上述结果提示，支持巨噬细胞凋亡在动脉粥样硬化早期钙化中具有非常重要的作用。

TZDs能够降低动物体内炎症水平。吡格列酮是临床常用的TZDs类药物，能够降低血浆中的CRP和MMP-9水平，能使LDL受体基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块体积缩小[13]。本研究中，吡格列酮组hs-CRP、MMP-9水平均较对照组明显下降，验证了既往的实验结果。同时，吡格列酮组巨噬细胞密度也较对照组明显下降，上述结果提示吡格列酮具有明显的抗炎作用。鉴于炎症反应在动脉粥样硬化和钙化早期的重要作用，吡格列酮对于炎症的抑制作用能够阻止动脉粥样硬化和早期钙化的产生，由本研究结果可知，吡格列酮组斑块面积、钙化面积较对照组明显下降，证实了吡格列酮对于血管动脉粥样硬化病变早期钙化的有益影响。

目前，吡格列酮对于细胞凋亡的作用存在争议。Wan等[14]研究表明，吡格列酮能够促进细胞凋亡并抑制VSMC增殖。Thorp等[15]研究显示，吡格列酮能够促进巨噬细胞凋亡，并使晚期动脉粥样硬化斑块的脂质核心增大。然而，Chu等[16]及Hajj等[17]的研究则持相反观点，两项研究结果显示吡格列酮能够阻止小鼠的细胞凋亡和瓣膜钙化。本研究中，吡格列酮组凋亡指数和钙化面积均较对照组明显下降，且凋亡指数和钙化面积呈显著正相关，由于凋亡细胞主要为巨噬细胞，故推断吡格列酮减少了巨噬细胞凋亡，从而在发挥抗炎作用的同时，从另一个途径抑制血管壁的钙化进程，减轻了动脉粥样硬化病变的早期钙化。

由本研究结果发现，炎症在动脉粥样硬化的早期钙化形成过程中具有重要作用，对于炎症水平的控制将有助于减少甚至终止动脉粥样硬化的早期钙化进程。巨噬细胞凋亡可能是动脉粥样硬化早期钙化启动的一个原因，可减少巨噬细胞凋亡，从另一个途径抑制了动脉粥样硬化斑块的早期钙化。

总之，18F-FDG PET/CT显像作为一种分子影像学技术，能够通过测定炎症反应程度提示存在早期钙化。吡格列酮能够降低动脉粥样硬化实验动物的炎症水平，减轻动脉粥样硬化斑块面积，减少斑块巨噬细胞凋亡，抑制动脉粥样硬化病变的早期钙化。本研究样本量偏小，仍需在进一步研究中探索凋亡在钙化形成中的作用，并探讨将其应用于临床研究的可能。

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（本文编辑 张春辉）

18F-FDG PET/CT in vivo Imaging in Examining In fl ammation and Apoptosis in the Early-stage Calci fi cation of Atherosclerosis in Rabbits

Purpose18F-FDG PET/CT, pathological and immunohistochemical analysis are adopted to explore the value of PET/CT in the early-stage calci fi cation examination of atherosclerosis in rabbits and effects of Pioglitazone in treating early-stage calci fi cation.Material and MethodsSixteen New Zealand male rabbits were randomly divided into two groups: Pioglitazone group and control group, with eight rabbits in each group.Atherosclerosis model was established. Rabbits in Pioglitazone group

gavage with Pioglitazone and were raised with high-fat diet for 20 weeks. Blood was drawn to exam high sensitivity C-reactive protein and matrix metalloproteinase-9. PET/CT was used to measure mean standardized uptake value (SUVmean) and maximum standardized uptake value (SUVmax). Rabbit aorta received immunohistochemical, the plaque area, density of macrophage, percentage of calci fi cation area and apoptosis index between the two groups were determined and compared.ResultsOn 20 week, high sensitivity C-reactive protein in Pioglitazone group (4.27±0.43vs.6.51±0.91,P＜0.01), matrix metalloproteinase-9(41.52±1.99vs.62.21±3.60,P＜0.05), SUVmean (0.55±0.18vs.0.68±0.21,P＜0.01)and SUVmax (0.70±0.19vs.0.82±0.30,P＜0.05) were obviously lower than those in control group. Plaque area, density of macrophage, percentage of calcification area and apoptosis index in control group were obviously higher than those in Pioglitazone group.Plaque area of related artery section was positively correlated with SUVmean (r=0.28,P＜0.01) and SUVmax (r=0.25,P＜0.05). Density of macrophage was positively correlated with SUVmean (r=0.50,P＜0.01) and SUVmax (r=0.46,P＜0.01). Percentage of calci fi cation area was positively correlated with SUVmean (r=0.50,P＜0.01) and SUVmax(r=0.47,P＜0.01). Apoptosis index was positively correlated with SUVmean (r=0.61,P＜0.01)and SUVmax (r=0.60,P＜0.01).ConclusionIn fl ammation and macrophage apoptosis are of great importance in the early-stage of atherosclerosis.18F-FDG PET/CT imaging can be used to assess minor calcification. Pioglitazone can reduce inflammatory level of atherosclerosis of the experimented animals, inhibiting early-stage calci fi cation.

Coronary artery disease; Atherosclerosis; Calcinosis; Pioglitazone; Positronemission tomography; Tomography, X-ray computed; Fluorodeoxyglucose F18; Pathology,surgical; Disease models, animal; Rabbits

1. 河北大学附属医院心内科 河北保定071000

2. 保定市第二医院心外科 河北保定071051

3. 首都医科大学附属北京安贞医院心内科北京 100029

赵全明

Department of Cardiovascular Medicine,Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100029, China

Address Correspondence to:ZHAO Quanming

E-mail: zhaoquanming1@sina.com

国家自然科学基金（81370437）。

R33；R445.6

2017-03-15

2017-05-07

中国医学影像学杂志

2017年 第25卷 第8期：566-571

Chinese Journal of Medical Imaging 2017 Volume 25 (8): 566-571

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.08.002