泼尼松龙联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化患者疗效初步研究

刘复娜，刘江奎，沈毅慧

·肝硬化·

泼尼松龙联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化患者疗效初步研究

刘复娜，刘江奎，沈毅慧

目的 评价泼尼松龙联合熊去氧胆酸（UDCA）治疗原发性胆汁肝硬化（PBC）患者的疗效，寻找治疗PBC的有效方案。方法 2010年1月～2015年12月我院治疗的106例PBC患者，随机分为观察组和对照组，每组53例。给予对照组患者UDCA 13～15 mg·kg-1·d-1口服，观察组在对照组治疗的基础上再给予泼尼松龙口服并逐步减少激素剂量。在治疗前和治疗后3个月、6个月和12个月，观察患者临床表现和检测血清主要生化指标和免疫球蛋白IgM、IgG、IgA。结果 在治疗后，观察组和对照组患者临床症状均有所改善，观察组患者的乏力、皮肤瘙痒症状明显改善（P＜0.05）；在治疗后，两组患者血清ALP、GGT和TBIL水平较治疗前均有明显改善（P＜0.05），且两组患者在治疗3个月时上述指标下降较快，观察组改善程度明显优于对照组（P＜0.05），在治疗6个月和12个月时，两组上述指标改善程度不明显（P＞0.05），两组患者血清ALB水平在治疗前后无明显变化（P＞0.05），且在不同治疗时段亦无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清IgM水平明显下降（P＜0.05），并且在治疗3个月时观察组较对照组下降程度较大，差异显著（P＜0.05），在6个月和12个月时，两组免疫球蛋白水平改善程度差异不明显（P＞0.05），两组患者血清IgA和IgG水平在治疗前后无显著性差异（P＞0.05）。结论 泼尼松龙联合UDCA在短期内可以改善PBC患者临床表现、主要生化指标以及IgM水平，但其远期疗效还有待观察。

原发性胆汁性肝硬化；熊去氧胆酸；泼尼松龙；疗效

原发性胆汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis，PBC）是因自身免疫介导的一种隐匿性进行性胆汁淤积性肝脏疾病，主要特征为肝内中、小胆管的进行性破坏，包括非化脓性炎症性破坏，形成胆管肉芽肿，肝实质碎屑样坏死等，最终会导致患者出现肝硬化，严重的会导致肝衰竭或肝癌[1，2]。PBC在世界各地均有发现，且各地发病率差异较大。西方国家报道的较多，我国近年来对PBC的报道也越来越多。中老年女性易患病，年龄在30～65岁，男女比例为1:9，还具有明显的家族聚集性[3]。PBC由多种因素造成，包括遗传性、免疫性、感染和环境因素等，但是确切的致病原因和发病机制尚不清楚。PBC的临床表现为乏力、皮肤瘙痒、腹痛、黄疸等，其中皮肤瘙痒和乏力是最常见的临床症状[4]。目前，治疗PBC的药物主要包括治疗胆汁淤积类药物和免疫调节类药物等，其他治疗手段包括间充质干细胞移植和肝移植手术等[5]。本研究在我院收治的106例PBC患者，分别采用泼尼松龙联合熊去氧胆酸（UDCA）或单独使用UDCA治疗，以期为临床治疗PBC患者提供一些经验。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2010年1月～2015年12月我院收治的PBC患者106例，女性有98例，男性8例；年龄为 33～60岁，平均年龄为（40.8±4.9）岁。符合2009年美国肝病学会（American association for the study of liver diseases，AASLD）发布的 PBC 的诊断指南[6]，即①存在与胆汁淤积有关的血生化指标改变，主要为碱性磷酸酶升高；②血清抗线粒体抗体（AMA）阳性。排除标准：①排除有病毒性肝炎、酒精性肝病、原发性硬化性胆管炎、肝外胆管阻塞等疾病；②合并有严重的心肺疾病和系统性红斑狼疮、干燥综合征等存在其他自身免疫性疾病的患者；③失代偿期肝硬化；④预计患者生存期小于1年者。1.2治疗方法 给予所有患者UDCA（德国Dr.Falk药厂）13～15 mg·kg-1·d-1，分 2～3 次口服，每日UDCA总剂量不低于600 mg；观察组患者在口服UDCA的基础上，给予泼尼松龙（浙江仙琚制药股份有限公司）0.5 mg·kg-1·d-1。4 周后减量，每 2 周减 5 mg，至 20 mg·d-1以下后，每 2 周减 2.5 mg，至到 7.5 mg·d-1后，一直维持治疗，长期口服。

1.3 检测 使用全自动生化分析仪（Beckman Coulter，UniCel DxC 600 Synchron）检测血清生化指标；采用ELISA法（上海信帆生物科技有限公司）检测血清 IgM、IgG、IgA。

1.4 统计学分析 应用SPSS 20.0软件行数据分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用x2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后临床症状改善和不良反应发生情况比较 治疗前，两组各种临床症状无显著性差异（P＞0.05）；在治疗后3个月，两组患者临床症状均有所改善，但是观察组患者皮肤瘙痒和乏力改善程度明显优于对照组（P＜0.05，表1）；在治疗3个月，两组不良反应发生率比较无统计学差异（P＞0.05，表2）。

表1 两组治疗前后临床症状（%）情况

表2 两组不良反应发生率（%）比较

2.2 两组治疗前后血生化指标变化的比较 在治疗3个月，两组患者血清ALP和GGT下降（P＜0.05）；在治疗6个月和12个月，两组患者血清ALB无明显变化，血清TBIL明显下降，观察组下降程度明显优于对照组（P＜0.05，表 3）。

2.3 免疫球蛋白相关指标比较 在治疗3个月，两组血清IgM水平下降，观察组患者血清IgM水平下降程度明显大于对照组（P＜0.05），说明泼尼松龙联合UDCA治疗PBC患者，有助于改善患者体内IgM水平。两组患者血清IgG和IgA水平在治疗前后无显著性变化（P＞0.05），并且两组之间也无显著性差异（P＞0.05，表 4）。

表3 两组血生化指标（±s）比较

表3 两组血生化指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 ALP（U/L） GGT（U/L） ALB（g/L） TBIL（μmol/L）观察组 治疗前 53 300.8±32.5 418.7±58.5 4.1±0.1 135.5±68.9 3 m 53 167.4±27.9 138.7±48.9 4.2±0.1 59.5±49.2①6 m 53 135.8±37.2① 90.6±34.2 4.2±0.4 45.0±43.6①12 m 53 153.5±26.0① 76.3±22.1 4.1±0.1 33.4±29.7①对照组 治疗前 53 323.7±51.3 429.8±48.4 4.1±0.1 146.1±59.4 3 m 53 200.6±23.0 253.0±35.3 4.2±0.3 79.5±43.3 6 m 53 165.4±34.8 98.9±36.9 4.2±0.1 49.8±31.5 12 m 53 173.1±28.5 80.2±19.5 4.2±0.1 43.3±35.9

表4 两组血清免疫球蛋白（±s）比较

表4 两组血清免疫球蛋白（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 IgM（g/L） IgA（g/L） IgG（g/L）观察组 治疗前 53 14.3±2.6 5.4±1.2 21.1±5.4 3 m 53 6.4±2.9① 5.0±1.4 21.0±5.4 6 m 53 6.8±3.2 4.2±1.7 19.6±3.5 12 m 53 5.5±2.0① 4.4±1.0 20.2±3.1对照组 治疗前 53 14.3±3.6 5.4±1.0 20.6±4.3 3 m 53 10.5±2.9 5.0±1.2 19.4±4.2 6 m 53 9.3±2.3 4.8±1.9 19.1±3.9 12 m 53 9.1±3.4 4.6±1.3 18.9±3.5

3 讨论

近年来，PBC的检出率在世界各地越来越高，并且占肝硬化患者病死率的0.6%～2%[7]。PBC主要病理学特征是肝内中小胆管的慢性进展性非化脓性炎症和细胞破坏，同时形成胆管肉芽肿和伴有门脉炎症性改变，导致胆汁淤积、肝纤维化和肝硬化，最终患者发生肝功能衰竭或肝癌[8，9]。目前，PBC主要的发病原因及致病机制尚不清楚。研究显示，女性，尤其是中老年女性患PBC可能与地理环境、传染病原体和家族遗传等因素有关，使得机体免疫耐受功能遭到破坏，从而导致PBC发病[10，11]。迄今为止，PBC主要的治疗方法有消炎利胆、免疫调节、对症处理和肝移植等，尚未发现PBC确切有效的治疗措施和特效药物。

UDCA是从黑熊胆汁分离出来的亲水性二羟基胆酸，是中国传统医学上用于治疗肝病的常用药物，也是目前唯一被FDA批准和国际各指南推荐用于PBC治疗的药物[12-16]。UDCA治疗PBC的作用机制可能为：①UDCA促进人体内胆汁酸的分泌，降低内源性胆汁酸的水平和血清胆红素，毒性胆汁能够被排除，因此其具有利胆作用；②UDCA具有免疫调节作用，主要通过调节淋巴细胞生成免疫球蛋白、白细胞介素等，增加自然杀伤细胞的活性，抑制损伤细胞因子的产生等；③UDCA还具有细胞保护、抑制胆酸诱导的肝细胞凋亡等作用[14，15]。目前，糖皮质激素类药物主要用于治疗PBC合并有自身免疫性肝炎和UDCA应答差的患者，其主要机制是调节免疫、抑制炎症介质和炎症细胞因子的释放等。有研究发现UDCA与糖皮质激素联用可以改善PBC患者血生化指标[17-20]。

本研究以入住本院的106例PBC患者为研究对象，采用UDCA联合泼尼松龙治疗。结果显示，UDCA联合泼尼松龙与单独使用UDCA治疗均能显著改善患者乏力、皮肤瘙痒、黄疸等临床症状（P值均＜0.05）。观察组患者乏力、皮肤瘙痒较对照组改善程度明显（P均小于0.05），说明泼尼松龙联合UDCA可以显著改善患者乏力、皮肤瘙痒等症状，但在治疗3个月后，在观察组患者中，3例（5.7%）患者出现血糖升高，2例（3.8%）患者出现头晕头痛症状，1例（1.9%）患者表现出心悸，而对照组患者出现了1例（1.9%）头晕头痛，1例（1.9%）出现心悸，1例（1.9%）患者牙龈出现感染。两组均未出现呼吸系统的不良反应，说明泼尼松龙联合UDCA与单独使用UDCA治疗均能引起患者轻微的不良反应。患者体内主要生化指标比较，两组在治疗前血清主要生化指标均超过正常值，两组经药物治疗后，血清ALP、GGT和TBIL水平均有明显改善（P值均＜0.05）。两组患者在3个月时血清ALP、GGT和TBIL水平大幅度下降，且观察组下降幅度明显优于对照组（P＜0.05）。在治疗6个月和12个月，两组患者上述指标改善程度无明显差异（P＞0.05）。两组患者血清ALB水平在治疗前后无明显变化（P大于0.05），且两组在不同治疗时段血清白蛋白水平均无显著性差异（P＞0.05）。结果表明，泼尼松龙联合UDCA在短期内可以改善患者血清ALP、GGT和TBIL水平，起到退黄效果和延缓PBC病情的进展。

免疫球蛋白检测结果显示，治疗后两组患者血清IgM水平均有明显改善（P＜0.05），并且在3个月时两组患者血清IgM水平下降程度较大，两组之间差异显著（P＜0.05）。在治疗6个月和12个月时，两组血清IgM水平改善程度差异不明显（P＞0.05）。在治疗前后，两组患者血清IgA和IgG水平无显著性差异（P＞0.05）。结果显示，泼尼松龙联合UDCA较单独使用UDCA在短期内改善患者血清IgM水平方面更优，可能与泼尼松龙具有免疫调节作用有关。

综上所述，泼尼松龙联合UDCA治疗PBC患者，相对于单独使用UDCA，可以显著改善患者乏力、皮肤瘙痒等临床症状。在短期内，泼尼松龙联合UDCA还可以降低PBC患者血清ALP、GGT和TBIL水平，降低血清IgM水平，为临床治疗PBC患者提供一定的参考经验。

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（收稿：2016-12-28）

（本文编辑：陈从新）

Efficacy of ursodeoxycholic acid and prednisolone com bination in treatm ent of patients w ith prim ary biliary cirrhosis

Liu Funa，Liu Jiangkui，Shen Yihui.Department of Gastroenterology，General Hospital，Huabei Petroleum Administration，062550 Renqiu，Hebei Province

Objective To evaluate the clinical efficacy of ursodeoxycholic acid （UDCA）and prednisolone combination in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis（PBC）and to investigate effective method of treating PBC.Methods 106 patients with PBC in our hospital between January 2010 and December 2015 were randomly divided into two groups.Fifty-three patients with PBC in the control group were treated with oral administration of ursodeoxycholic acid at dose of 13～15 mg·kg-1·d-1，and fifty-three patients with PBC in the observation group

oral prednisolone on the basis of UDCA at same dose as in the control group.At presentation and 3 months，6 months and 12 months after treatment，the clinical manifestations of the patients were observed and serum ALP，albumin，and bilirubin levels and serum IgM，IgG and IgA were measured routinely.Results The clinical symptoms improved both in the observation group and control group after treatment，and the patient's fatigue and skin itching significantly improved in the combination group；serum ALP，GGT and bilirubin levels in the two groups were significantly improved after treatment（P<0.05），and the above indexes decreased rapidly in the two groups after 3 months，and the improvement in the observation group was significantly better than in the control group （P<0.05）；at 6 months and 12 months of treatment，the improvement in the two groups was not obviously different（P>0.05）；There was no significant difference in blood albumin levels between the two groups（P>0.05）；blood IgM levels in both groups significantly decreased after treatment（P<0.05），and there was a significant difference between the observation group and the control group at 3 months（P<0.05），while there was no significant difference as respect to blood IgM between the two groups at 6 months and 12 months（P>0.05）；There was no significant difference as respect to blood IgA and IgG levels between the two groups before and after treatment at any time point （P>0.05）.Conclusion The combination of UDCA and prednisolone can in the short term improve the clinical manifestation，the main biochemical indexes and decrease serum IgM levels in PBC patients，which needs further investigation.

Primary biliary cirrhosis；Ursodeoxycholic acid；Prednisolone；Efficacy

062550河北省任丘市 河北省华北石油管理局总医院消化内科

刘复娜，女，35岁，医学硕士，主治医师。主要研究方向：消化系统疾病诊治。E-mail:guoly198@sina.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.016