非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者肝组织病理学变化研究

刘晓妮，王 颖，李桃桃，马小敏

·非酒精性脂肪性肝病·

非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者肝组织病理学变化研究

刘晓妮，王 颖，李桃桃，马小敏

目的 研究非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）合并2型糖尿病（T2DM）患者肝脏组织病理学变化。方法分析240例行肝活检术的NAFLD患者临床资料，比较NAFLD合并T2DM与未合并T2DM患者肝组织病理学表现和评分的差异。结果 在240例NAFLD患者中，合并2型糖尿病者80例（33.3%），未合并T2DM者160例（66.7%）；在NAFLD合并T2DM患者中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）60例、肝纤维化20例，未合并T2DM患者中分别为68例和92例；在NAFLD合并T2DM患者中检出肝纤维化评分≥2者30例（37.5%）、肝细胞气球样变评分≥2者23例（28.8%）和马洛里小体22例（27.5%），均显著高于未合并T2DM患者的【20例（12.5%）、22例（13.8%）和 30 例（18.8%），P＜0.05】；T2DM 为发生 NASH（OR=3.27，95%CI：1.42～7.55）和肝纤维化（OR=3.35，95%CI：1.55～7.63）的独立危险因素。结论 合并T2DM的NAFLD患者肝组织病理学损伤更趋严重，应注意防治。

非酒精性脂肪性肝病；2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝炎；肝纤维化；病理学

近年来，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率有逐年升高的趋势[1]。在正常体质量人群，NAFLD患病率为10%～24%，在肥胖人群为57%～74%，在糖尿病人群为70%～80%[2]。NAFLD可分为单纯性非酒精性脂肪性肝病（simple nonalcoholic fatty liver disease，SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）。NASH可进展为肝硬化[3]。本研究采用肝穿刺活检技术对NAFLD合并或不合并T2DM患者肝脏组织病理学差异进行了比较研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年1月～2015年12月我科住院的NAFLD患者240例，诊断依据2006年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的NAFLD诊断标准。T2DM的诊断采用1999年WHO发布的糖尿病诊断标准；代谢综合征（MS）诊断依据：①体质指数（body mass index，BMI）≥25.0 kg/m2；②空腹血糖（FBG）≥6.1 mmol/L；③收缩压（SBP）/舒张压（DBP）≥140/90 mmHg；④高酯血症：甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L和（或）女性高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜1.0 mmol/L、男性＜0.9 mmol/L。经B超和肝穿刺活检术检查诊断，其中112例为SFL，男性44例，女性68例，平均年龄（44.7±10.5）岁；128例为NASH，男性49例，女性79例，平均年龄（45.8±11.6）岁。在240例NAFLD患者中，160例未合并T2DM（其中92例SFL，68例NASH）、80例合并T2DM（其中20例SFL，60例NASH）。排除标准：酒精性脂肪肝（有饮酒史或饮酒折合乙醇含量≥140 g/w（女≥70 g/w）、病毒性肝炎、肝硬化患者，继发性糖尿病和妊娠糖尿病患者，糖尿病出现急性严重并发症患者，合并严重的心、肝、肾疾病患者。患者签署知情同意书，本研究获得医院医学伦理委员会批准。

1.2 病史收集及人体学参数的测量 询问并记录所有患者年龄、现病史、既往史、饮酒史等资料，测量血压、身高、体质量、腰围、臀围。测量体质量时，脱鞋和外衣。经脐水平测量腰围；经过股骨大转子水平测量臀围；在安静状态下测量血压。体质指数（BMI）=体质量/身高2（kg/m2）；腰臀比（WHR）=腰围/臀围（cm/cm）。

1.3 生化指标的测定 使用深圳雷杜公司 RT7200全自动血液分析仪检测血常规；使用日本奥林巴斯公司AU2700型全自动生化分析仪测定血生化指标；采用高效液相法检测糖化血红蛋白（HbA1C）。1.4肝活检 常规行肝穿刺或腹腔镜下肝活检。

1.5 肝纤维化评分模型指标 应用目前通用的肝纤维化评分模型，包括FIB-4指数、AST/ALT比值和AST/血小板比值指数（APRI）。FIB-4指数=年龄（岁）×AST（U/L）/［血小板计数（×109/L）×ALT（U/L）1/2］；APRI＝AST（U/L）/AST 的正常上限 /血小板计数（×109/L）×100。

1.6 统计学处理 应用SPSS 19.0统计软件行统计学分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料采用x2检验。采用Spearman相关性分析和Logistic多元线性逐步回归分析。以P＜0.05为差异具有显著统计学意义，P＜0.01为差异具有非常显著统计学意义。

2 结果

2.1 NAFLD合并与不合并T2DM患者临床特征比较 两组年龄、BMI、有无高血压、有无血脂异常、是否存在MS、血FBG、HbA1C、AST/ALT比值和FIB-4指数升高方面比较，有非常显著的统计学差异（P＜0.01），两组性别和血ALT水平方面差异显著（P＜0.05，表 1）。

表1 合并与未合并T2DM的NAFLD患者临床特征（%，±s）比较

表1 合并与未合并T2DM的NAFLD患者临床特征（%，±s）比较

未合并（n=160） 合并（n=80） P值年龄（岁） 42.8±11.9 48.3±10.2 ＜0.01男性 71（44.4） 22（27.5） 0.03 BMI/（kg/m2）25.0±9.8 29.3±11.3＜0.01 WHR 0.9±0.06 0.9±0.02 0.4高血压 62（38.8） 57（71.2） ＜0.01血脂异常 83（51.9） 58（72.5） ＜0.01 MS 54（33.8） 65（81.3） ＜0.01 TP（g/L） 7.4±0.65 7.4±0.85 1 Alb（g/dL） 4.3±0.7 4.3±0.4 1 AST（U/L） 50.6±32.9 47.3±22.5 0.4 AST/ALT比值 0.6±0.7 0.8±0.4 ＜0.01 ALT（U/L） 71.6±46.4 59.2±35.9 0.02 TC（g/L） 201.9±40.3 199.0±45.9 0.6 HDL（g/L） 44.2±8.5 44.6±10.3 0.8 TG（g/L） 205.5±115.6 213.6±115.2 0.6 LDL（g/L） 117.3±32.5 113.2±30.7 0.3 FBG（g/L） 103.6±50.7 156.3±48.9 ＜0.01 HbA1C（%） 5.8±3.0 7.9±2.9 ＜0.01 FIB-4指数 1.1±0.8 1.5±1.1 ＜0.01 APRI 0.6±0.4 0.6±0.5 1.0

2.2 NASH与SFL临床特征比较 两组在BP、AST、ALT、是否肝硬化、肝细胞脂肪变性评分、肝纤维化评分、肝小叶炎症评分、肝细胞气球样变评分方面有非常显著的统计学差异（P＜0.01），两者HDL差异显著（P＜0.05，表 2）。

2.3 合并与不合并T2DM的NAFLD患者肝组织病理学表现比较 两组在肝纤维化评分、肝细胞气球样变评分方面有非常显著的统计学差异（P＜0.01），两组在肝组织马洛里小体数量评分方面差异显著（P＜0.05，表 3）。2.4影响NASH发生的多因素Logistic回归分析 在所有NAFLD患者中，血清ALT≥36 U/L、TP降低、合并T2DM是影响NASH发生的危险因素；在NAFLD合并T2DM患者中，ALT≥36IU/L是影响NASH发生的危险因素；在NAFLD不合并T2DM患者中，TP降低是影响NASH发生的危险因素（表4）。在所有NAFLD患者中，血小板数量减少、合并T2DM是影响肝纤维化发生的危险因素；在NAFLD合并或者不合并T2DM患者中，血小板数量减少都是影响肝纤维化发生的危险因素（表5）。

表2 NAFLD患者中NASH与SFL 临床特征（%，±s）比较

表2 NAFLD患者中NASH与SFL 临床特征（%，±s）比较

NAFLD（n=240）NASH（n=128）SFL（n=112） P值年龄 45.2±11.4 45.8±11.6 44.7±10.5 0.46性别（男/女） 93/147 49/79 44/68 0.22 BMI/（kg/m2）27.5±10.6 27.1±9.9 28.0±11.2 0.51 WHR 0.9±0.05 0.9±0.02 0.9±0.07 1高血压（%） 115（47.9） 88（58.7） 40（44.4） 0.1血脂异常（%） 140（58.3） 83（55.3） 35（38.9） 0.1 MS(%) 116（48.3） 80（53.3） 34（37.8） 0.1 TP（g/L） 7.4±0.82 7.4±0.51 7.4±0.89 1 Alb（g/dL） 4.3±0.6 4.3±0.8 4.3±0.5 1 AST（U/L） 49.3±33.6 56.6±30.1 42.3±31.2 ＜0.01 ALT（U/L） 70.9±45.3 80.2±43.4 59.2±35.2 ＜0.01 TC（g/L） 201.2±42.3 203.2±38.5 198.5±46.3 0.4 HDL（g/L） 44.3±9.3 43.2±8.3 45.6±8.6 0.04 TG（g/L） 208.3±111.2 211.5±111.2 206.3±109.6 0.7 LDL（g/L） 115.6±36.6 117.2±29.4 113.6±33.4 0.4 FBG（g/L） 125.3±53.6 129.3±50.3 120.1±55.4 0.2 HbA1C（%） 6.5±2.6 6.7±3.1 6.3±1.5 0.2肝硬化 14±6.02 14±6.1 0 ＜0.01肝细胞脂肪变 1.9±0.9 2.1±0.8 1.5±0.7 ＜0.01肝纤维化 0.8±1.1 1.0±1.0 0 ＜0.01肝小叶炎症 0.4±0.6 0.6±0.5 0 ＜0.01肝细胞气球样变 0.8±0.6 1.1±0.6 0 ＜0.01

表3 NAFLD合并或不合并T2DM肝组织病理学表现（%）比较

表4 影响NASH发生的多因素Logistic回归分析

表5 影响肝纤维化发生的多因素Logistic回归分析

3 讨论

在世界范围内，美国NAFLD发病率占成年人的 33%，日本为 14%，中国为 15%[1～4]。本研究结果表明，NAFLD合并高血压、血脂异常、代谢综合征人群的比率分别为47.9%、58.3%、48.3%，明显高于非NAFLD人群。本研究发现NAFLD合并与不合并T2DM患者年龄、性别、BMI、高血压、无血脂异常、MS、FBG、HbA1C、AST/ALT 比值、FIB-4 指数、ALT方面有统计学差异（P＜0.05），这些相关因素的差异有助于NAFLD合并T2DM的预测[5～8]。

本研究发现NASH与SFL在肝细胞脂肪变性、肝纤维化、肝小叶炎症、肝细胞气球样变评分方面有统计学差异（P＜0.05）。本研究还发现NAFLD合并与不合并T2DM患者肝组织病理学表现存在差异，研究提示肝纤维化、肝细胞气球样变、肝组织马洛里小体数量是评价两者差异的重要依据。

近几十年来，越来越多的研究证实在NASH患者肝纤维化形成过程中存在许多危险因素[9～12]。本研究结果显示在NAFLD合并T2DM患者中，血清ALT≥36 IU/L是影响NASH发生的危险因素。在NAFLD不合并T2DM患者中，TP是影响NASH发生的危险因素。T2DM是影响NASH发生的危险因素已经被公认[13～16]，ALT或许是因为作为肝细胞内较多的酶类，是肝功能的一个重要指标，该指标的升高，表明肝细胞有损伤，是出现NASH的征兆。此外，血液白蛋白含量偏低可能与肝组织蛋白合成功能受损相关，慢性活动性肝炎、肝硬化、NASH等均可造成血液白蛋白含量偏低。Angulo et al[17]报道的结果与此类似，他们在733例NAFLD患者中，发现与肝纤维化形成独立相关的变量有年龄、BMI、AST/ALT比值、血糖水平、血小板计数、白蛋白水平，并强调血小板数量在预测肝纤维化的准确性方面可达90%。

单个变量对肝纤维化的诊断价值有限，需要创建特异性强、灵敏度高的的非创伤性肝纤维化预测模型[18]。目前，通用的肝纤维化评分指标包括FIB-4指数、AST/ALT 比值和 APRI[19，20]。在 NAFLD 合并T2DM 患者，更应进行 BMI、血脂、高血压、MS、FBG、HbA1C、ALT的筛查，有助于早期发现T2DM。在NAFLD患者，应充分控制血糖，采取合理适当的运动、摄入适当的饮食、控制血脂等措施，防治糖尿病的发生。

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（收稿：2016-10-18）（本文编辑：陈从新）

Pathological changes o f liver tissues in patients w ith nonalcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes m ellitus

Liu Xiaoni，Wang Ying，Li Taotao，et al.Department of Endocrinology，People's Hospital，Yan'an 716000， Shaanxi Province，China

Objective To investigate the pathological changes of liver tissues in patients with nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）and type 2 diabetes mellitus （T2DM）.Methods The clinical data of 240 patients with biopsy proven NAFLD were analyzed.Histopathology findings of livers were compared between patients with and without T2DM.Results Out of the 240 patients，there were 80（33.3%）patients with NAFLD and T2DM，and 160 （66.7%）patients with NAFLD without T2DM；Nonalcoholic steatohepatitis （NASH）and liver fibrosis were found in 60 and 20 patients with NAFLD and T2DM，while they were in 68 and 98 patients with NAFLD without T2DM；Patients with NAFLD and T2DM had higher rates of liver fibrosis score≥2 （37.5%，n=30），ballooning score≥2（28.8%，n=23） and Mallory body（27.5%，n=22） compared to patients with NAFLD without T2DM（12.5%，n=20；13.8%，n=22 and 18.8%，n=30，P<0.05）；T2DM was independently associated with NASH （OR=3.27，95%CI:1.42-7.55） and advanced fibrosis （OR=3.35，95%CI:1.55-7.63） in all patients with NAFLD.Conclusion The liver pathological changes in patients with NAFLD and T2DM might be severe，which warrants more attention.

Nonalcoholic fatty liver disease；Type 2 diabetes mellitus；Nonalcoholic steatohepatitis；Liver fibrosis；Pathology

716000陕西延安市人民医院内分泌科

刘晓妮，女，38岁，医学硕士，副主任医师。主要从事糖尿病、甲状腺及脂代谢疾病的研究。E-mail:liuxiaoni1978@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.010