原发性胆汁性肝硬化患者食管静脉曲张特点及其无创预测指标研究*

陶明玲，张世斌，吴燕京，郭晓红，丁惠国

·肝硬化·

原发性胆汁性肝硬化患者食管静脉曲张特点及其无创预测指标研究*

陶明玲，张世斌，吴燕京，郭晓红，丁惠国

目的 总结原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者食管静脉曲张特点，探索食管静脉曲张发生的无创预测指标。方法 2010年1月～2014年12月期间我院住院治疗的122例PBC患者，常规行电子胃镜检查明确食管静脉曲张程度，应用Logistic回归分析血常规、肝功能、凝血功能指标、免疫球蛋白、腹部增强CT血管重建、腹部彩色超声多普勒检查测量门静脉（PV）和脾静脉（SV）直径以及Child-Pugh评分、MELD评分和Mayo评分共18项指标对预测PBC患者食管静脉曲张发生的价值。结果 在122例PBC患者中，16例（13%）无食管静脉曲张，106例（87%）存在不同程度的食管静脉曲张；PBC患者有食管静脉曲张与无食管静脉曲张患者Mayo评分、白蛋白、胆碱酯酶、血小板计数、门静脉和脾静脉直径具有统计学差异（P＜0.05）；多因素分析显示，脾静脉直径在两组之间具有统计学差异（P=0.016）；ROC曲线下面积为0.843，当以SV=8.5 mm为截断点时，其诊断存在静脉曲张的灵敏度为72.0%，特异度为92.9%，阳性预测值为98.6%，阴性预测值为31.7%。结论 脾静脉内径可较好地预测PBC患者食管静脉曲张发生的风险，而既往国外报道的具有预测价值的血小板计数和Mayo评分在本研究中未显示出预测价值。

原发性胆汁性肝硬化；食管静脉曲张；脾静脉；无创预测

本文就PBC患者EV特点及其无创预测指标进行了初步的探索性研究。

1 对象与方法

1.1 对象 2010年1月～2014年12月于北京佑安医院住院治疗的PBC患者477例，其中122例PBC患者进行了常规电子内镜检查。PBC诊断标准依据2009年EASL和美国肝病学会（AASLD）推荐的诊断标准[1]，当满足以下3条标准中的2条时即诊断为PBC：（1）ALP＞2倍正常值上限或GGT＞5倍正常值上限，彩色超声或64排螺旋CT检查符合肝硬化表现；（2）AMA 或 AMA-M2 阳性；（3）病理学改变符合非化脓性破坏性胆小管炎及叶间小胆管破坏，显著的肝纤维化及假小叶形成。

1.2 实验室检测项目 采用电化学发光法检测免疫球蛋白（immunoglobulin A、G、M，即 IgA、IgG、IgM ，E170，Roche）；采用间接免疫荧光法检测自身抗体（试剂盒来自德国Euroimmun公司）。

1.4 门脉系统血管参数检测 使用64排螺旋CT（GE Lightspeed VCT 64层CT扫描仪）检查，常规行门静脉系统血管重建，测量门静脉（PV）和脾静脉（SV）直径。

1.5 EV的诊断 使用Olympus260型电子胃镜（Oly-mpus，日本）。按EV形态及出血危险程度分为轻、中、重3级：轻度（G1），EV呈直线形或略有迂曲，无红色征；中度（G2），EV呈直线形或略有迂曲，有红色征或EV呈蛇形迂曲隆起，但无红色征；重度（G3），EV呈蛇形迂曲隆起，且有红色征或EV呈串珠状、结节状或瘤状（不论是否有红色征）[2～4]。

1.6 Mayo评分及MELD评分计算公式 Mayo评分=0.871×loge（胆红素 mg/dl）-2.53×loge（白蛋白g/dl）+0.039×（年龄）+2.83×loge（凝血酶原时间 s）+0.859×（水肿）；MELD 评分 =0.957×loge（肌酐mg/dl）+0.378 loge（胆红素 mg/dl）+1.120 loge（凝血酶原时间国际标准化比值）+0.643。

1.7 统计学处理 应用SPSS 16.0统计软件，计量资料以（±s）表示，对正态分布的资料应用t检验，多组样本均数的比较采用随机区组设计的方差分析，对非正态分布的资料则采用Friedman秩和检验，计数资料采用x2检验。应用多因素Logistic回归分析影响食管静脉曲张的预测因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 在122例进行过电子胃镜检查的

PBC患者中，男性16例，女性106例；平均年龄（55.85±11.42）岁；无 EV 者 16例（13%），存在 EV者共106例（87%），其中轻度EV 者19例（16%），中度EV者21例（17%），重度EV者66例（54%）。2.2不同Child-Pugh分级患者EV发生率比较 在Child-Pugh A级患者中，无EV者为18%（9/50），有EV者82%（41/50）；在Child-Pugh B级患者中，无EV者10%（7/67），有EV者90%（60/67）；在Child-Pugh C级患者中，无EV者0例，有EV者100%（5/5，图1）。EV组和无EV组患者基线资料及单因素比较结果见表1。

图1 不同Child-Pugh评分患者食管静脉曲张分布情况

2.3 无创指标预测EV的多因素分析 将上述单因素比较中具有统计学差异的ALB、CHE、PLT、门静脉直径（PV）、脾静脉直径（SV）、Mayo评分和 WBC计数（P=0.057）等指标进行多因素Logistic回归分析，结果显示仅有SV是EV发生的独立预测因素（P=0.016，OR 1.937,95%CI 1.133～3.309,）见表2。将SV作为PBC患者有无EV的独立预测因素，进行ROC曲线分析，其曲线下面积为0.843（图2）。当取SV=8.5 mm为确定存在EV的截断点时，其预测的灵敏度为72.0%，特异度为92.9%，阳性预测值为98.6%，阴性预测值为31.7%。

图2 SV预测食管静脉曲张的ROC曲线

表1 有与无静脉曲张患者基线资料（%，±s）比较

表1 有与无静脉曲张患者基线资料（%，±s）比较

EV组（n=106） 无EV组（n=16） P值女性 96（90.6） 11（68.8） 0.027年龄（岁） 56.03±11.20 53.75±12.01 0.454 ALT（U/L） 63.64±76.59 68.35±50.49 0.812 AST（U/L） 87.77±84.34 77.53±53.44 0.639 TBIL（μmol/L） 58.45±88.06 41.91±45.32 0.464 DBIL（μmol/L） 26.13±44.42 17.35±25.22 0.443 ALB（g/L） 33.48±5.59 38.01±5.21 0.003 GGT（U/L） 202.66±203.42 230.97±193.90 0.603 AKP（U/L） 238.37±164.03 226.41±227.86 0.797 CHE（U/L） 3638.03±1866.18 5530.75±3034.50 0.027 WBC（×109/L） 3.72±2.08 4.81±1.87 0.057 PLT（×109/L） 107.50±85.35 182.80±82.52 0.002 IgG（g/L） 17.60±7.16 15.63±5.78 0.345 IgM（g/L） 3.73±2.83 3.66±2.15 0.933门静脉（mm） 13.02±2.15 11.71±1.14 0.028脾静脉（mm） 10.16±2.46 7.43±1.09 0.000 MELD 评分 10.32±3.52 9.56±2.61 0.410 Mayo评分 5.98±1.25 5.10±1.04 0.008

表2 无创指标预测食管静脉曲张的多因素Logistic回归分析

3 讨论

PBC为肝内胆管进行性非化脓性破坏为主的自身免疫性肝病，是一种慢性疾病[5]。与其他肝脏疾病相似，门静脉高压的临床表现多发生在PBC的中后期，也就是当肝硬化的病理改变完全形成后的阶段。但是，对于PBC来说，门静脉高压的形成也可以在疾病的早期阶段，即病理上还没有形成肝硬化时就可以出现[6]。患者可因为食管胃静脉曲张破裂、门脉高压性胃病而出现上消化道出血，而此时患者的肝脏合成指标尚处于基本正常或完全正常的状态[7，8]。因此，无论国内、还是国外的肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张诊治指南中，均指出PBC患者食管胃静脉曲张特点不同于常见的肝炎肝硬化、酒精性肝硬化[5，9]。目前，国内关于PBC患者食管胃静脉曲张特点的报道非常少见。我们的研究结果显示，在Child-Pugh A级患者中，存在EV的患者就高达82%，B级为90%，显著高于以往文献报道的相同Child-Pugh评分而由其它病因引起的肝硬化患者。不同Child-Pugh评分患者间，其EV发生率无统计学差异。在临床工作中，不能依据PBC患者Child-Pugh分级预判其EV的实际情况。虽然国内外的指南均强调，判断是否存在食管胃静脉曲张最可靠的方法仍然是胃镜检查，但在临床实际工作中，有大量的患者因为恐惧不接受胃镜检查。因此，探索可预测PBC患者是否存在EV的无创检测指标具有重要的临床意义。

前期国外研究发现，EV的形成及发生破裂出血提示PBC患者的预后不良。Bressler et al[10]发现血小板计数降低、低白蛋白血症和高胆红素血症可预测EV的形成。Levy[11]发现，当血小板计数低于14×109/L和（或）Mayo风险评分大于或等于4.5时，提示存在EV的可能，建议胃镜检查。Angulo[12]发现，在所有无创预测指标中，只有Mayo风险评分可作为EV的独立预测因子。迄今为止，Mayo风险评分是唯一被广为接受的PBC患者的预后评估指标。但Mayo风险评分更适用于评估中后期PBC患者的预后，对于早期阶段的PBC患者，预测作用有限。

Ikeda F et al[13]连续观察了256例经肝穿刺活检证实为PBC的患者，共有22例存在EV。其中组织病理学检查为1期和2期的217例患者中有12例（5.5%）存在EV，3期和4期的39例患者中有10例（25.6%）存在EV。对于早期PBC患者而言，较高的碱性磷酸酶水平和血小板水平低下是发生EV的独立预测因子。

我们的研究结果显示，在单因素分析中，ALB、CHE、PLT、PV、SV、Mayo评分在有EV组和无EV 组之间具有显著差异，这与前期国外报道的预测指标有相似之处。但进一步行多因素分析发现，只有SV可作为预测EV发生的独立预测因子。经ROC曲线分析显示，其具有较好的预测价值。当取其截断点为8.5 mm时，其诊断的特异度为92.9%，阳性预测值为98.6%。

基于上述研究结果，我们建议，对于所有PBC患者在明确诊断后，应尽可能完善胃镜检查，以明确是否存在EV，并判断曲张静脉破裂出血的风险，尽早治疗。对于在就诊初期不愿意接受胃镜检查的患者，通过完善腹部超声或腹部CT血管重建，根据其SV直径预判患者发生EV的风险，从而有助于患者接受进一步的胃镜检查。此外，依据无创预测指标预判EV的发生与否，接受有针对性的胃镜检查，可以提高检查的阳性率，减少不必要的医疗开支。

在本研究中，因接受肝穿刺活检的患者极少，无法将患者EV情况与其病理学检查结果进行相关性分析。近年来，应用Fibroscan测定肝脏硬度值，从而判断肝硬化患者门静脉压力的研究越来越多。我们将进一步探索不同病理分期PBC患者肝脏硬度值的变化及其与EV发生的相关性。

[1] Lindor KD，Gershwin ME，Poupon R，et al.Primary billary cirrhosis.Hepatology，2009，50（1）:291-308.

[2] 范雪，贾继东.亚洲地区原发性胆汁性肝硬化的诊疗现状.临床肝胆病杂志，2010，19（4）:365-367.

[3] 张立伟，林连捷，郑长青，等.原发性胆汁性肝硬化114例.世界华人消化杂志，2012，20（10）:1884-1888.

[4] 中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会消化内镜学分会.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识. 中华肝脏病杂志，2008，16（8）:564-570.

[5] Garcia-Tsao G，Sanyal AJ，Grace ND，et al.Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis.Hepatology，2007，46（3）:922-938.

[6] Ali AH，Sinakos E，Silveira MG，et al.Varices in early histological stage primary biliary cirrhosis.J Clin Gastroenterol，2011，45（7）:e66-71.

[7] Thorn ton JR，Triger DR.Variceal bleeding is associated with reduced risk of severe cholestasis in primary biliary cirrhosis.Q JMed，1989，71:467-471.

[8] Colina F，Pinedo F，Solis JA，et al. Nodular regenerative hyperplasia of the liver in early histological stages of primary biliary cirrhosis.Gastroenterology，1992，102:1319-1324.

[9] 中华医学会肝病学分会、消化病学分会、内镜学分会.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南.实用肝脏病杂志，2016，19（5）：Ⅰ-ⅩⅤⅠ.

[10]Bressler B，Pinto R，El-Ashry D，et al.Which patients with primary biliary cirrhosis or primary sclerosing cholangitis should undergo endoscopic screening for oesophageal varices detection.Gut，2005，54（3）:407-410.

[11]Levy C，Zein CO，Gomez J，et al.Prevalence and predictors of esophageal varices in patients with primary biliary cirrhosis.Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5（7）:803-808.

[12]Angulo P，Lindor KD，Therneau TM，et al.Utilization of the Mayo risk score in patients with primary biliary cirrhosis receiving ursodeoxycholic acid.Liver，1999，19:115-121.

[13]Ikeda F，Okamoto R，Baba N，et al.Prevalence and associated factors with esophageal varices in early primary biliary cirrhosis.J Gastroenterol Hepatol，2012，27（8）:1320-1328.

（收稿：2016-05-23）

（本文编辑：陈从新）

Non-invasive predictors of esophageal varices in patients w ith prim ary biliary cirrhosis

Tao Mingling， Zhang Shibin，Wu Yanjing，et al.Department of Gastroenterology and Hepatology，You’an Hospital，Capital Medical University，Beijing 100069，China

Objective To explore the non-invasive predictors of esophageal varices in patients with primary biliary cirrhosis（PBC）.Methods A total of 122 hospitalized PBC patients were retrospectively analyzed in this study.The degree of esophageal varices was judged by endoscopy，and other examinations including routine blood biochemical tests and abdominal ultrasonic as well as computer tomography were conducted.Child-Pugh score，model for end stage liver disease（MELD）score and Mayo score were calculated.Logistic regression analysis was used to identify the predictors of esophageal varices in PBC patients.The best cut-off values were calculated based on receiver operating characteristic curves （ROC）.Results Out of 122 PBC patients，16（13.0%）were found without，while 106 （87.0% ） with mild to severe degree of esophageal varices；Mayo score，albumin，cholinesterase，platelet count and the diameters of portal vein（PV）and splenic vein（SV）between the two groups were found with statistical difference in univariate analysis，but only the diameter of SV was found with statistical difference in the further multivariate analysis；When the cut-off value of SV was set as 8.5 millimeter，the area under ROC was 0.843 and the sensitivity，specificity，positive predictive value and negative predictive value were 72%，92.9%，98.6%and 31.7%，respectively.Conclusions The diameter of SV is the only predictor of esophageal varices in patients with PBC.

Primary biliary cirrhosis；Esophageal varices；Splenic vein；Non-invasive predictor

北京市医院管理局临床医学发展专项（编号：ZYLX201610）；首都医科大学附属北京佑安医院肝病艾滋病基金研究项目（编号：YNKT20160010）；北京市市属医院科研培育计划项目（编号：PX2016054）

100069 北京市 首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心

陶明玲，女，45岁，医学硕士，副主任医师。主要从事肝病及肝病相关消化系统疾病的临床及科研工作。E-mail:taomingling71@163.com

共同第一作者：张世斌，45岁，医学博士，主任医师。主要从事消化系统疾病及消化内镜的诊断及治疗研究。E-mail:zhangshibinyayy@163.com

丁惠国，E-mail：dinghuiguo@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.015