宫颈物理治疗对宫颈感染HPV负荷的影响

夏 雪 王建东 李瑞英 毕凯丽 李长东＊

1.首都医科大学附属北京妇产医院（100006）；2.北京市丰台区妇幼保健院

宫颈物理治疗对宫颈感染HPV负荷的影响

夏 雪1王建东1李瑞英2毕凯丽1李长东1＊

1.首都医科大学附属北京妇产医院（100006）；2.北京市丰台区妇幼保健院

对宫颈癌前病变—宫颈上皮内瘤变（CIN）的干预，已成为防治宫颈癌的主要环节。高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染与宫颈癌前病变及子宫颈癌密切相关，其阳性率随宫颈病变的程度增加呈上升趋势［1］。宫颈细胞学检查联合HPV检测是目前公认的宫颈癌及宫颈癌前病变筛查最有效的手段，并已经取得了显著效果。杂交捕获法Ⅱ（HCⅡ）作为常用的HPV检测方法，一方面可以筛选出宫颈病变的高危人群，另一方面可以作为治疗后的随访方式［2］。宫颈物理治疗包括冷冻、激光及电熨等，在宫颈炎症和宫颈低度病变的治疗中起着重要作用［3］，因物理治疗无法获取有效的病理组织，对宫颈高度病变很可能有遗漏，一般不宜采用［4］。本研究主要回顾性分析宫颈物理治疗对宫颈炎症和CINⅠ合并高危型HPV感染患者的疗效，并对比研究治疗前后宫颈感染HPV负荷的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年5月－2015年4月首都医科大学附属北京妇产医院和北京市丰台区妇幼保健院门诊收治的宫颈炎症或宫颈上皮内低度病变（CINⅠ）合并宫颈高危型HPV感染的患者407例，年龄39.6± 6.7（22～53）岁。宫颈液基细胞学检查（TCT），炎症114例，非典型鳞状细胞（ASC）179例，低度鳞状上皮内病变（LSIL）107例，高度鳞状上皮内病变（HSIL）7例；HCⅡ检测高危型HPV均为阳性（负荷为2.8～4925.2ng／L，正常值为0～1.0ng／L），宫颈TCT异常合并高危HPV感染患者293例，术前行阴道镜活检，病理结果慢性宫颈炎101例，CINⅠ192例。

1.2 手术方法

门诊常用的物理治疗方法：①电熨术，用电熨头接触糜烂面，使组织凝固，形成痂皮，约2周后自行脱落，创面愈合，一般需6～8周。②冷冻疗法，用液氮快速降温（－196℃）装置，将探头置于糜烂面1～3 min，使病变组织冷冻坏死。③激光治疗，激光使糜烂组织碳化、结痂，痂皮脱落后创面修复。患者取膀胱截石位，阴道镜下观察病变范围，治疗范围依病变程度而异，宫颈糜烂治疗至糜烂外侧0.5～1.0 mm，CINⅠ治疗至宫颈上皮移行带及其病变外1.0～2.0mm。

1.3 术后随访

术后1个月、2个月复查，记录阴道出血、阴道分泌物、子宫颈修复等情况。术后3个月、6个月及1年定期随诊，分别行TCT及HCⅡ检查高危型HPV。在随访过程中发现异常者按宫颈病变诊疗规范进一步诊治［5］。

1.4 统计学方法

应用SPSS 18.0统计软件进行数据处理，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

手术时间为5～15min，术中出血量为5～30 ml。1例出现宫颈粘连行宫颈扩创张后排出宫腔积血；11例术后15d阴道出血超月经量，经填塞明胶海绵及纱布后血止；3例创面局部感染，表现为宫颈充血水肿，阴道分泌物增多，口服抗生素和局部上药后痊愈。所有患者术后1个月时宫颈创面初期愈合，2个月时宫颈创面完全愈合，外观恢复正常者394例，占96.8%。

2.2 治疗效果评价及与高危型HPV负荷变化的关系

术后3个月宫颈TCT异常者51例，45例为意义未明的不典型鳞状细胞，其中25例高危型HPV阴性，7例HPV负荷下降≥50%，8例下降＜50%，5例HPV负荷上升；2例ASC－H（不能除外高级别病变），其中1例为HPV负荷下降＜50%，1例为高危型HPV负荷上升；4例LSIL，其中2例高危型HPV负荷上升，2例下降＜50%。356例TCT为正常或炎症改变，其中高危型HPV阳性90例，负荷下降＞50%。术后6个月407例患者中TCT异常者10例，8例为意义未明的不典型鳞状细胞，其中2例高危型HPV负荷下降≥50%，5例下降＜50%，1例HPV负荷上升；2例LSIL，其中1例高危型HPV负荷上升，1例下降＜50%。其余397例TCT为正常或炎症改变，其中高危型HPV阳性23例，负荷下降＞50%。术后12个月407例患者中有9例患者TCT异常，包括ASC－US 4例、LSIL 4例、HSIL 1例，再次阴道镜下活检为慢性宫颈炎3例，宫颈CINⅠ6例。术后12个月34例患者为HPV持续阳性，9例TCT再次发现异常的患者均为HPV持续阳性，且病毒负荷下降＜50%。

表1 术后不同随访时期宫颈高危型HPV负荷的变化［例（%）］

3 讨论

高危型HPV的持续感染，现在被公认为是宫颈癌的单一因素或者是必要、联合致癌因素。前瞻性研究发现，持续感染高危型HPV可发生CIN，而且这种持续感染与病变发展有明显相关性［2，6］。HCⅡ检测反映了高危型HPV感染与宫颈病变之间的关系，其阳性率随宫颈病变的严重程度增加呈上升趋势［6］。

目前不同方法测定的HPV DNA含量与宫颈病变严重程度的关系存有争议，有文献报道HCⅡ检测的HPV DNA含量与宫颈病变的严重程度无关［7］。但对北京人群的宫颈病变和HPV感染的流行病学研究显示，由CINⅠ至CINⅢ，高危型HPV病毒负荷量呈递增趋势［8］。但CINⅠ中也有HPV极高者，而CINⅢ中也有病毒负荷很低者，其可能原因包括：①HCⅡ高危型探针与低危型探针存在交叉反应。Poljak等［9］报道，目前HCⅡ可以检出22种高危型探针以外的HPV类型，其中有3种是公认的低危型HPV。而CINⅠ和CINⅡ病变中常有一定比例的低危型HPV感染，能与HCⅡ检测的高危型探针发生交叉反应，使CINⅠ、Ⅱ的HPV检出率增加。②HCⅡ检测结果还受样本中脱落细胞的取样量和宫颈病灶大小等因素的影响［10］。③有关高危型HPV致病机制的研究显示［11］，其主要通过与宿主细胞DNA整合后基因激活，致密蛋白E6和E7分别与肿瘤基因产物p53和Rb结合，通过促进上皮细胞的过度增殖而癌变，在一些病例中，HPV DNA在引发和促进因素作用后，可能从病变细胞中丢失，造成即便在严重的CIN甚至宫颈癌中也可能存在高危型HPV检测为阴性的可能。

本研究中，术后6个月有91.9%的患者病毒转为阴性，2.0%的患者病毒负荷下降＜50%或升高，其中1例仍有TCT异常的患者病毒转阴。术后12个月TCT再次发现异常者，均发生在病毒负荷下降＜50%或上升者占2.2%，再次阴道镜下活检为慢性宫颈炎或宫颈CINⅠ。由此可见，HCⅡ在临床上除了可以筛选出宫颈病变的高危人群外，还可作为治疗后的效果评价，大部分患者经有效的治疗后，在术后6个月HPV转阴，如患者HPV持续阳性甚至升高者，应严密监测，有继续发生宫颈病变可能。

本研究407例经物理治疗的患者，术后3个月HPV负荷下降幅度≥50%的比例达到95.3%，显示手术对于治疗子宫颈HPV感染的效果，在去除病变同时，起到了明显降低HPV病毒负荷量，阻断宫颈病变进一步发展，减少宫颈癌发生风险的作用。在本研究中，尚有34例经治疗1年后HPV负荷持续阳性，在这些HPV持续感染或反复感染的患者中，宫颈细胞学异常的比例也增多，故宫颈病变发生或复发的比率大大增加。

综上所述，宫颈物理治疗是降低宫颈HPV DNA负荷量，减少宫颈癌发生率的有效治疗方法。HCⅡ可以作为治疗后的随访内容，如患者在术后6个月高危型HPV持续阳性甚至升高者，再次发生宫颈病变的风险增加。

［1］ 武明辉，张淞文，张为远，等.北京地区已婚妇女生殖道高危型人乳头状瘤病毒感染与宫颈病变相关性研究［J］.中华流行病学杂志，2010，31（2）：133－137.

［2］ 杨毅，王友芳，郎景和，等.高危型人乳头瘤病毒杂交捕获法Ⅱ评估宫颈上皮内瘤变的临床价值［J］.中国医学科学院学报，2006，28（3）：395－398.

［3］ 魏丽惠，李克敏，耿力，等.子宫颈病变筛查及处理指南（草案）［J］.中国妇产科临床杂志，2006，7（2）：84－88.

［4］ Liu Y，Li C，Wang J，et al.Repeat low－grade squamous intraepithelial cytology with unsatisfactory colposcopy treated by the Loop electrosurgical excision procedure：a retrospective study［J］.Eur J Gynaecol Oncol，2010，31（6）：632－635.

［5］ 宋学红，徐晓红，毕蕙，等.宫颈筛查结果异常的临床处理流程与诊治原则［J］.现代妇产科进展，2009，18（2）：81－89.

［6］ Moberg M，Gustavsson I，Wilander E，et al.High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma［J］.Br J Cancer，2005，92（5）：891－894.

［7］ Takamura Y，Kubo E，Tsuzuki S，et al.Detection of human papillomavirus in pterygium and conjunctival papilloma by hybrid captureⅡand PCR assays［J］.Eye（Lond），2008，22（11）：1442－1445.

［8］ 李长东，张为远，张凇文，等.北京地区已婚妇女宫颈病变相关因素分析［J］.中华医学杂志，2010，90（3）：196－200.

［9］ Poljak M，Marin IJ，Seme K，et al.Second－generation Hybrid capture test and Amplicor monitor test generate highly correlated hepatitis B virus DNA levels［J］.J Virol Methods，2001，97（1／2）：165－169.

［10］ Cuzick J.Human papillomavirus testing for primary cervical cancer screening［J］.JAMA，2000，283（1）：108－109.

［11］ 侯任，张为远.HPV基因蛋白的相互作用与宫颈病变的关系［J］.中国妇产科临床杂志，2012，13（1）：70－72.

［责任编辑：王丽娜］

10.3969／j.issn.1004－8189.2017.05.012

北京市卫生系统高层次卫生人才项目（2013－3－029）；北京市“十百千”卫生人才百层级项目

2016－11－14

2017－02－17

＊通讯作者：lcdlily＠126.com