血清肌酐、胱抑素C、NGAL检测对妊娠相关急性肾损伤诊断及预后评估的价值

李平华 宋 倩 黄连铭

冀中能源邢台矿业集团有限责任公司总医院产科（邢台，054000）

血清肌酐、胱抑素C、NGAL检测对妊娠相关急性肾损伤诊断及预后评估的价值

李平华 宋 倩 黄连铭

冀中能源邢台矿业集团有限责任公司总医院产科（邢台，054000）

目的：探讨血清肌酐（SCr）、胱抑素C（Cys－C）、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）检测对妊娠相关急性肾损伤（RP－AKI）诊断及预后评估的价值。方法：将RP－AKI患者93例按照产后随访结果分为预后不佳组27例和预后良好组66例，另选择100例正常分娩的产妇作为对照组，采用肌氨酸氧化酶法检测SCr水平，乳胶增强免疫透射比浊法检测血清Cys－C水平，双抗夹心酶联免疫吸附实验检测血清NGAL水平，logistic多元回归分析RP－AKI或预后不佳的危险因素，利用受试者工作曲线（ROC）预测SCr、Cys－C、NGAL对RP－AKI或预后不佳的诊断价值。结果：RP－AKI组SCr、Cys－C、NGAL水平均高于对照组（P＜0.05）。产后3个月、6个月、12个月，预后不佳组SCr、Cys－C、NGAL水平均高于预后良好组（P＜0.05）。相关性分析显示，RP－AKI组血清SCr水平与Cys－C和NGAL均呈正相关（均P＜0.05），Cys－C与NGAL呈正相关（P＜0.05）。logistic回归分析显示，SCr、Cys－C、NGAL是RP－AKI预后不佳的独立危险因素（均P＜0.05）。NGAL诊断RP－AKI的最佳临界值为17.98μg／L，敏感度为82.7%，特异度为87.9%，ROC曲线下面积（AUC）为0.946（P＜0.05），NGAL诊断RP－AKI的AUC高于SCr（AUC 0.851）和Cys－C（AUC 0.817）（均P＜0.05）。SCr预测RP－AKI预后不佳的最佳临界值为127.63μmoI／L，敏感度为79.4%，特异度为83.1%，ROC曲线下面积为0.893（P＜0.05），SCr预测RP－AKI预后不佳的AUC高于Cys－C（AUC0.754）、NGAL（AUC0.803）（P＜0.05）。结论：NGAL对RP－AKI的诊断价值高于SCr和Cys－C，SCr对RP－AKI预后的预测价值高于Cys－C和NGAL。

肌酐；胱抑素C；中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白；妊娠相关急性肾损伤

急性肾损伤［1］（AKI）是一组以突发性肾功能降低、代谢废物蓄积为临床表现的综合征。孕产妇是AKI的高危人群［23］，妊娠相关急性肾损伤（RPAKI）发病率约占AKI的10%，是威胁母婴安全的高危产科并发症。RP－AKI能够导致孕产妇肾功能发生进行性损伤，若不及时救治甚至发展成肾功能衰竭。因此早期诊断RP－AKI并及时评测预后具有重要临床意义。血肌酐（SCr）、抑胱素C（Cys－C）、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）均是与肾功能有关的生化指标［45］，临床上常用于诊断肾功能损伤疾病，但对RP－AKI预后和诊断指标较少报道。鉴于此，本研究对RP－AKI患者产后不同时期SCr、Cys－C、NGAL进行检测，并与正常孕产妇进行比较，旨在探讨Cr、Cys－C、NGAL对RP－AKI诊断及预后评估的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年7月－2015年9月在本院分娩且获得12个月随访的93例RP－AKI患者作为研究对象（RP－AKI组）。纳入标准：①48h内肾功能迅速降低，SCr增加＞26.5μmol／L或SCr＞基础值1.5倍，或尿量＜0.5mL／kg·h并持续6h以上［6］；②终止妊娠后第1dSCr＞70μmol／L。排除标准：慢性肾功能不全、生殖／泌尿系统感染、妊娠糖尿病、自身免疫性疾病、既往肾脏移植或透析病史。均于产后进行12个月随访。参考预后评价标准［7］：①预后良好，产后12个月内SCr降低至基线1.5倍或SCr≤26.5μmol／L；②预后不佳，产后12个月内SCr降低幅度＜0.5倍基线值，或SCr未降低且需要肾替代治疗。按照预后评价标准，将93例RP－AKI患者分为预后良好组（66例）和预后不佳组（27例）。另选择同期在医院正常分娩的产妇作为对照组（100例），排除肾功能不全、免疫性疾病或妊娠糖尿病。本研究经医院伦理委员会批准，所有研究对象均被签署知情同意书。

1.2 检测方法

两组产妇均于产后24h内抽取空腹静脉血3ml，静置10min，5000r／min离心10min，取上清液置于－80℃冰箱保存待检。采用肌氨酸氧化酶法检测SCr，乳胶增强免疫透射比浊法检测血清Cys－C，双抗夹心酶联免疫吸附实验检测血清NGAL。检测仪器为贝克曼库尔特AU680自动生化分析仪，SCr检测试剂购自武汉博士德生物工程有限公司，Cys－C检测试剂购自上海慧颖生物科技有限公司，NGAL试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。所有检测操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0软件包进行数据处理，计量资料用均数±标准差表示，组间计量资料比较采用配对t检验；采用Spearman相关性分析SCr、Cys－C、NGAL的关系；以RP－AKI或预后不佳作为因变量，SCr、Cys－C、NGAL水平作为自变量进行logistic多回归分析，利用受试者工作曲线预测SCr、Cys－C、NGAL对RP－AKI诊断或预后的预测价值，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 产后治疗措施对肾功能的影响

产妇产后治疗措施较多，本研究选择产后止血、子宫恢复、乳腺疏通、营养支持、康复锻炼等常见产后干预措施，结果显示产后各项干预措施对产妇肾功能尿蛋白肌酐比和肾小球滤过率估计值（eGFR）无明显影响，见表1。

表1 两组产妇不同产后治疗措施对肾功能的影响（珚x±s）

2.2 两组SCr、Cys－C、NGAL水平比较

RP－AKI组SCr、Cys－C、NGAL水平均高于对照组（P＜0.05），见表2。

2.3 RP－AKI产后不同预后组SCr、Cys－C、NGAL水平比较

产后各时期预后不佳组SCr、Cys－C、NGAL水平均高于预后良好组（P＜0.05），见表3。

2.4 RP－AKI组SCr、Cys－C、NGAL相关性分析

相关性分析显示，RP－AKI组血清SCr水平与Cys－C、NGAL均呈正相关关系（r＝0.786，r＝0.904，P＜0.05），Cys－C与NGAL呈正相关关系（r＝0.717，P＜0.05），见图1。

表2 两组生化指标比较（珚x±s）

表3 RP－AKI产后不同预后组生化指标比较（珚x±s）

图1 RP－AKI组患者SCr、Cys－C、NGAL相关性

2.5 RP－AKI与生化指标的logistic回归分析

将RP－AKI作为因变量，血清SCr、Cys－C、NGAL作为自变量，logistic回归分析显示，SCr、Cys－C、NGAL是RP－AKI的独立危险因素（均P＜0.05），见表4。

表4 RP－AKI与SCr、Cys－C、NGAL logistic回归分析

2.6 RP－AKI预后不佳与生化指标的logistic回归分析

将预后不佳作为因变量，血清SCr、Cys－C、NGAL作为自变量，logistic回归分析显示，SCr、Cys－C、NGAL是RP－AKI患者预后不佳的独立危险因素（均P＜0.05），见表5。

表5 RP－AKI预后不佳与SCr、Cys－C、NGAL logistic回归分析

2.7 SCr、Cys－C、NGAL对RP－AKI的诊断价值

ROC曲线分析显示，NGAL诊断RP－AKI的最佳临界值为17.98μg／L，敏感度为82.7%，特异度为87.9%，ROC曲线下面积（AUC）为0.946（95%CI：0.888～0.997，P＜0.05），NGAL诊断RP－AKI的AUC高于SCr（AUC：0.851，95%CI：0.747～0.954，P＜0.05）、Cys－C（AUC：0.817，95%CI：0.708～0.925，P＜0.05），见图2。

2.8 SCr、Cys－C、NGAL对RP－AKI预后不佳的预测价值

ROC曲线分析显示，SCr预测RP－AKI预后不佳的最佳临界值为127.63μmoI／L，敏感度为79.4%，特异度为83.1%，ROC曲线下面积（AUC）为0.893（95%CI：0.811～0.975，P＜0.05），SCr预测RP－AKI预后不佳的AUC高于Cys－C（AUC： 0.754，95%CI：0.630～0.878，P＜0.05）、NGAL（AUC：0.803，95%CI：0.692～0.915，P＜0.05），见图3。

图2 SCr、Cys－C、NGAL诊断RP－AKI的ROC曲线

图3 SCr、Cys－C、NGAL预测RP－AKI预后不佳的ROC曲线

3 讨论

RP－AKI是影响母婴安全的严重并发症，导致RP－AKI的诱因较多，包括肾脏体积增大、产后出血、肾功能损伤、凝血因子异常、孕激素失调等。临床调查显示［8］，约有3%妊娠高血压孕产妇并发RP－AKI，1%子痫前期患者合并RP－AKI。由于RPAKI发病隐匿，病情进展迅速，肾功能无法随妊娠终止而快速恢复，部分患者甚至进一步发展成肾功能衰竭［910］。黄春鸿等［11］报道称，错过AKI的最佳治疗时间窗，即使后期恢复肾脏血流，肾功能也无法完全恢复。Nwoko等［12］研究证实，由妊娠所致的肾功能损伤发病率约为3.1%，其中以重度子痫前期最为常见，即使终止妊娠后依然有26.4%出现不良妊娠结局。本研究显示，93例RP－AKI患者预后不佳27例（29.0%），因此早期诊断及准确评估RPAKI的预后，对选择合理的治疗措施、改善母婴结局具有重要意义。

3.1 SCr

既往研究证实［1314］SCr与肾实质受损程度具有较好的相关性，SCr≥124μmoI／L和高血压是妊娠相关肾损伤的独立危险因素。本研究显示，RPAKI组SCr明显高于对照组，预后不佳组SCr明显高于预后良好组，说明SCr与RP－AKI与进展密切相关。然而SCr敏感性较差，肾小球滤过率降低至正常值的1／3时，SCr才开始明显上升［15］，即检出SCr上升时，肾脏已经严重损伤，其作为RP－AKI诊断指标存在一定滞后性。本研究也证实，对RPAKI的诊断，SCr的效能低于RP－AKI。但是SCr在体内持续升高，肾功能不全时，肌酐能够转化为对人体有害的物质，诱发低蛋白血症、高尿酸血症、高钾血症等，提示患者预后不良。胡军涛等［16］报道称肌酐水平与肾脏疾病的进展关系密切，SCr水平升高提示新生儿死亡和死胎的风险显著升高。吴家玉等［17］比较了RP－AKI患者产后不同时段SCr、Cys－C、NGAL水平，结果显示产后24h患者SCr、Cys－C、NGAL均明显升高，产后72hCys－C、NGAL开始降低，但SCr依然持续升高，提示SCr对肾脏损伤病情发展的敏感性和特异性较好。本研究也证实SCr预测RP－AKI预后不佳的AUC高于Cys－C和NGAL，说明SCr可以作为预测RP－AKI预后的标志物之一。

3.2 Cys－C

Cys－C属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂［18］，主要经肾小球排出，再经近曲小管重吸收后分解代谢，因此血液中Cys－C基本保持恒定。由于血液Cys－C仅由肾小球滤过决定，因此其作为肾功能评价指标敏感性和准确性均较高。本研究亦显示RP－AKI组Cys－C明显高于对照组，预后不佳组Cys－C明显高于预后良好组，说明Cys－C亦可以作为RP－AKI诊断和病情评估的指标。Ruan等［19］报道称肾功能轻中度损害时，肌酐仍在正常水平，但Cys－C明显升高，提示Cys－C对肾损伤的敏感性较高。但也有报道称［20］AKI的氧化应激反应能够诱导肾小球上皮足突发生融合，从而影响肾小球滤过膜的通透性，导致血液Cys－C发生变化。陆薇等［21］研究发现妊娠妇女循环血容量明显增加，导致肾小球处于高滤过、高灌注状态，晚期妊娠妇女血容量长期增加，肾负荷加重，影响生理性肾小球滤过功能，这亦可能导致血液Cys－C出现波动。本研究显示Cys－C对RP－AKI诊断价值不及NGAL，对RP－AKI预后的预测价值不及SCr，这一结论也被Askenazi等［22］在研究中证实。

3.3 NGAL

NGAL是一种急性期蛋白，发生炎症反应、细菌感染时，机体快速分泌NGAL入血，而在生理情况下NGAL仅有微量表达。唐章平［23］报道称发生急性肾损伤时，NGAL mRNA大量表达于髓攀升支粗段和肾集合管，并在远端肾单位表达出蛋白，因此NGAL对肾损伤的敏感性较好。Aydogdu等［24］报道称子痫前期孕妇血清NGAL水平显著高于对照组，ROC曲线也证实NGAL是重度子痫前期预测的敏感指标。Clerico对［25］认为妊娠高血压肾损伤引起的炎症反应能够诱导NGAL表达，且NGAL与炎症因子水平呈线性相关。本研究也证实RPAKI组NGAL明显高于对照组，预后不佳组NGAL明显高于预后良好组，说明NGAL与妊娠肾损伤发病和病情发展有关。NGAL还可能作为功能信号分子参与肾脏功能修复，Lee等［26］向肾脏急性缺血性损伤小鼠模型注射重组NGAL，结果发现肾脏内NGAL大量表达，并在短时间内恢复肾脏的功能，提示NGAL可能参与了肾脏损伤防御性反应。本研究显示，NGAL诊断RP－AKI的AUC高于SCr和Cys－C，说明NGAL可以作为RP－AKI诊断的指标，但对RP－AKI预后的预测价值不及SCr。但是何种原因导致后期NGAL水平降低依然不清楚。

综上所述，NGAL对RP－AKI的诊断价值高于SCr和Cys－C，SCr对RP－AKI预后的预测价值高于Cys－C和NGAL。但是考虑到本研究的样本量偏少，研究结果可能存在偏差；另外本研究仅检测了产后24h内血液样本，产前及产后其他时段检测血液样本是否存在不同，依然需要进一步研究。

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［责任编辑：董 琳］

The value of testing SCr，Cys C，and NGAL on diagnosis and prognosis prediction of pregnancy related acute kidney injury of pregnant women

LI Pinghua，SONG Qian，HUANG Lianming
The general hospital of Hebei Jizhong Energy Xingtai Mining Group Co，LTD，Xingtai，054000

Objective：To explore the value of testing serum creatinine（SCr），Cystatin C（Cys C），and neutrophil gelatinase associated lipocalin（NGAL）on diagnosis and prognosis prediction of pregnancy related acute kidney injury（RPAKI）of pregnant women.Methods：A total of 93patients with RP－AKI（the RP－AKI group）were divided into the poor prognosis group（27cases）and the eusemia groups（66cases）according to the result of postpartum follow－up，another 100cases of normal parturient were in the control group.The SCr levels was detected by sarcosine oxidase assay，serum Cys C level was detected by latex－enhanced immunoturbidimetric assay，serum NGAL level was detected by dual sandwich enzyme linked immunosorbent assay，risk factors for RP－AKI or poor prognosis were analyzed by logistic multiple regression，the diagnosis and prognosis prediction value of SCr，Cys C，NGAL for RP－AKI were evaluated by receiver operating curve（ROC）.Results：The SCr，Cys C，NGAL level of patients in the RP－AKI group were significant higher than those of patients in the control group（P＜0.05）.In 3months，6months，and 12months postpartum，the level of SCr，Cys C，and NGAL of patients in the poor prognosis group were significant higher than those of patients in the eusemia group（P＜0.05）.Correlation analysis showed that for patients in RP－AKI group，there was positive correlation between serum SCr and Cys C（P＜0.05），serum SCr level was positively correlated with NGAL（P＜0.05），Cys C was positively correlated with NGAL（P＜0.05）.Logistic regression analysis showed that level ofSCr，Cys C and NGAL were independent risk factors for poor prognosis in patients with RP－AKI（P＜0.05）.The optimal cut－off value of NGAL level as an indicator for diagnosing RP－AKI was 17.98μg／L，which yielded a sensitivity was 82.7%and a specificity was 87.9%，and its area under the curve（AUC）was 0.946（P＜0.05），the AUC of NGAL level for diagnosing RP－AKI was higher than that of SCr level（AUC：0.85，P＜0.05），Cys C level（AUC：0.82，P＜0.05）.The optimal cut off value of SCr level as an indicator for diagnosing RP－AKI was 127.63μmoI／L，which yielded a sensitivity was 79.4%and a specificity was 83.1%，with AUC was 0.89（P＜0.05），the AUC of SCr level predicted prognosis of RP－AKI was higher than that of Cys C level（AUC：0.75，P＜0.05），NGAL level（AUC：0.80，P＜0.05）.Conclusion：The diagnostic value of NGAL for RP－AKI is higher than that of SCr and Cys C，and the prognostic prediction value of SCr for RP－AKI is higher than that of Cys C and NGAL.

Serum creatinine；Cystatin C；Neutrophil gelatinase associated lipocalin；Pregnancy related acute kidney injury

10.3969／j.issn.1004－8189.2017.05.004

2017－01－10

2017－02－05