帕金森病老年患者便秘症状的临床研究

何香花 庞国防 梁庆华 杨 泽 胡才友※

※为通讯作者

帕金森病老年患者便秘症状的临床研究

何香花1庞国防1梁庆华1杨 泽2胡才友1※

目的 探讨广西地区帕金森病(PD)患者便秘的临床特点。方法 选取我院门诊或住院部连续的PD患者141例，根据是否便秘又分为便秘组和非便秘组(其中便秘组76例，非便秘组65例)。收集各组临床资料，采用PD综合评分量表第3部分(UPDRS Ⅲ)评分、H-Y分期量表(H-Y)对患者进行测评和比较。结果 76例便秘患者中，28例(36.8%，28/76)患者的便秘症状先于运动症状出现。便秘组和非便秘组性别分布(P=0.811)和起病年龄差异无统计学意义(P=0.646)。与非便秘组相比，便秘组的病程长、UPDRSⅢ评分高、H-Y分期高(所有P<0.05)。结论 广西地区PD患者的便秘发生率较高。便秘症状先于运动症状出现的比例较高，提示便秘可能是PD的早期症状。

帕金森病 便秘 非运动症状

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是中老年人常见的神经系统变性疾病，本病平均发病年龄为60岁左右，65岁以上人群PD的患病率大约是1.0%[1]。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病[2]。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。PD临床上以单侧或非对称性运动迟缓、肌强直起病，并有震颤和/或姿势步态异常等运动症状[3]。近年来，PD的非运动症状如嗅觉减退、睡眠障碍、抑郁、便秘可等逐渐引起各国学者的重视，研究显示这些非运动症状多巴胺能药物疗效有限[4]，且可早于运动症状数年出现[5,6]，并有望成为评估是否患PD的生物标记物[7]。

便秘可见于PD患者的各个阶段，是发病率较高的非运动症状，研究提示20%～89%的PD患者伴有便秘[8,9]，且随着疾病的进展，发病率升高[8]。在这些便秘等胃肠功能障碍患者中，可见小肠细菌过度生长和幽门螺杆菌感染，他们通过干扰抗帕金森病药物的吸收而引起PD患者症状的波动[10]。因此，便秘等胃肠功能障碍对PD患者的生活质量影响深远，长期便秘导致生活质量低下，甚至会诱发如肠梗阻、颅内压增高、脑出血等严重并发症，给患者带来了极大的痛苦。对PD患者便秘的早期识别和干预有利于提高患者的生活质量。

目前国内外学者对PD患者便秘的研究越来越重视，国内已有多家研究机构对PD患者的便秘情况进行了研究[11,12]，上述研究提示：在我国，便秘亦是PD患者常见的非运动症状。然而，据我们了解，广西地区PD患者的便秘情况尚未见报道分析，因此，本研究通过对广西壮族自治区江滨医院的141例PD患者的便秘情况进行分析，探讨广西地区PD患者便秘存在的规律。

1.资料与方法

1.1 一般资料 选择近年来我院门诊连续就诊或住院治疗的原发性PD患者141例，男性94例，女性47例；平均年龄为74.55±9.09岁，PD起病年龄为68.63±9.54岁；PD病程为5.93±4.83年。所有PD患者均符合英国脑库的PD诊断标准[2]。脑卒中、帕金森综合征、帕金森叠加综合征、精神疾病等严重躯体疾病者、有消化道手术史和近3个月服用影响胃肠功能药物的患者予以排除。

1.2 方法 由神经科专业医师对所有PD患者的一般情况进行记录，包括年龄、性别、受教育年限、起病年龄、病程。所有PD患者均完成了Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)和统一帕金森病评分量表第三部分(Unified Parkinson Disease Rating Scale part Ⅲ，UPDRSⅢ)的评估。便秘的诊断根据罗马Ⅲ标准，即病程≥6个月，且近3个月内排便时出现排便费力、粪便干结、排便不尽感、排便有肛门直肠梗阻感、排便需手法辅助、每周排便次数<3次等6项症状中的2项或2项以上的次数占25%以上[13]。

2.结果

2.1 便秘与运动症状出现的先后顺序 本研究141例PD患者中，共有76例(53.9%，76/141)发生便秘。便秘组中，28例(36.8%，28/76)患者的便秘症状先于运动症状出现，其中12例(42.9%，12/28)患者的便秘症状较运动症状早出现<1年，14例(59.0%，14/28)患者的便秘症状较运动症状早出现1～5年，2例(7.1%，2/28)患者的便秘症状较运动症状早出现>5年；45例(59.2%，48/76)患者的便秘症状较运动症状出现晚；3例(3.9%，3/76)患者无法回忆便秘症状与运动症状出现的先后顺序。

2.2 两组患者临床症状的比较 PD患者便秘组和非便秘组性别分布和起病年龄差异无统计学意义(P=0.811和P=0.646)。与非便秘组相比，便秘组平均年龄大(P=0.043)、病程长(P=0.008)、H-Y分期高(P<0.001)、UPDRS Ⅲ评分高(P<0.001)，见表1、图1。

3.讨论

本研究通过对广西江滨医院PD患者的便秘情况研究，发现便秘是我院PD患者常见的非运动症状，其发生率为53.9%。在便秘患者中，36.8%的PD患者便秘症状先于运动症状出现。PD患者中，与非便秘组相比，便秘组平均年龄大、病程长、H-Y分期高、UPDRS Ⅲ评分高。

便秘是PD患者下消化道功能障碍的一个突出表现。研究发现，正常老人便秘发生率约21%，而年龄匹配的PD患者便秘发生率可达59%[14]。另一项来自德国的研究发现PD患者便秘的风险是正常人群的2～4倍[9]。最新的一项来自日本的研究通过对35个医疗中心的1021例患者进行PD非运动症状及其严重程度的调查，发现便秘是非运动症状的最常见的临床表现，其患病率达85.4%[15]。本研究发现53.9%的PD患者出现便秘，提示PD患者中便秘发生率较高，严重影响生活质量。与日本等其他国家的便秘的患病率相比，我国人群的便秘的患病率偏低，可能与种族的不同、样本量的大小及研究方法的不同有关。未来多中心的前瞻性研究有望明确PD便秘的患病情况。

表1 便秘组和非便秘组临床资料的比较

图1 便秘组与非便秘组临床资料的比较

虽然便秘的发生率高，但是目前尚未有单一的发病机制可以解释所有PD患者便秘的发生。帕金森病便秘发生与多巴胺能神经变性密切相关。Costa M等通过大鼠的研究发现，多巴胺可能是通过肠肌间神经元突触前胆碱能D2受体调节肠道蠕动[16]。而PD患者肠神经系统中的多巴胺神经元变性，可能是引起便秘的原因之一。神经系统变性导致胃肠道的运动和分泌功能紊乱，其中结肠运动紊乱是PD便秘发生的主要原因之一，有研究证实PD患者的结肠传输时间超过正常人的2倍[17]。另外，PD患者中肠神经系统的α-突触核蛋白异常堆积亦被认为与PD伴发便秘有关。如研究者发现，在早期未经治疗PD患者的结肠中能找到α-突触核蛋白，甚至在PD患者运动症状出现前8年就可找到[18]，提示便秘可早于PD运动症状发生。另一项耗时20年的临床研究显示在帕金森患者患病过程中，便秘症状比运动障碍症状早出现近20年或者更长时间[19]。

在本研究中，便秘组中有36.8%的PD患者便秘症状先于运动症状出现，与既往大样本前瞻性研究相符[20]，提示便秘可能是PD的早期症状，甚至是临床早期的预警信号之一。PD病理研究表明，PD的神经变性并不仅仅局限于中枢神经系统，还涉及到外周神经元网络如肠神经系统。肠神经系统控制胃肠道运动和分泌，且在很大程度上是独立于中枢神经系统控制的[21]。迷走神经背侧运动核被认为与肠道的自主运动有关，在PD患者中，这部分的病变发生在PD早期，这或许可以解释为什么便秘先于PD运动症状出现[7,22]。最新的观点认为α-突触核蛋白病变同时存在于肠道和中枢神经系统，且PD的病变是由肠道开始逐渐波及中枢神经系统[23]，因此肠道的症状如便秘等先于PD的运动症状出现就不难理解了。

在我们的研究中，与非便秘组相比，PD患者便秘组的病程长、UPDRS Ⅲ评分高、H-Y分期高。研究认为，PD患者的便秘与脑黑质神经元的密度减少相关[24]，而PD的发生机制与此类似，故该机制可解释便秘组UPDRS Ⅲ评分和H-Y分期均高于非便秘组。随着对PD运动症状和非运动症状如便秘的深入研究，研究者对PD的认识已由过去的锥体外系疾病转变为全身系统性疾病，同时是否存在其他异同机制如氧化应激、神经递质改变等所致尚在研究当中。

综上所述，便秘是广西地区PD患者的常见非运动症状，且可能是PD早期的临床前症状。与非便秘组相比，PD便秘组的病程长、UPDRS Ⅲ评分高、H-Y分期高。本研究的样本量较小，未能区分不同便秘程度和区分不同民族、未能纳入年龄、性别相匹配的对照组是本研究的缺陷，尚需在以后的研究中进一步完善。

1 De Lau LM,Giesbergen PC,de Rijk MC,et al.Incidence of parkinsonism and Parkinson disease in a general population: the Rotterdam Study[J].Neurology 2004,63(7):1240-1244.

2 Gelb DJ,Oliver E,Gilman S.Diagnostic criteria for Parkinson disease[J].Archives of neurology,1999,56(1):33-39.

3 Berardelli A,Wenning GK,Antonini A,et al.EFNS/MDS-ES/ENS [corrected] recommendations for the diagnosis of Parkinson’s disease[J].European journal of neurology,2013,20(1):16-34.

4 Olanow CW,Schapira AH.Therapeutic prospects for Parkinson disease[J].Annals of neurology,2013,74(3):337-347.

5 Siderowf A,Stern MB.Premotor Parkinson’s disease: clinical features,detection,and prospects for treatment[J].Annals of neurology,2008,64(Suppl 2):139-147.

6 Gonera EG,van’t Hof M,Berger HJ,et al.Symptoms and duration of the prodromal phase in Parkinson’s disease[J].Movement disorders:official journal of the Movement Disorder Society,1997,12(6):871-876.

7 Schapira AHV,Chaudhuri KR,Jenner P.Non-motor features of Parkinson disease[J].Nature reviews Neuroscience,2017，18(8)：509.

8 Pfeiffer RF.Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease[J].Parkinsonism & related disorders,2011,17(1):10-15.

9 Jost WH.Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s Disease[J].Journal of the neurological sciences,2010,289(1-2):69-73.

10 Fasano A,Visanji NP,Liu LW,et al.Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease[J].The Lancet Neurology,2015,14(6):625-639.

11 朱潇颖,刘晔,张小瑾,等.帕金森病患者便秘的临床研究[J].上海医学，2014(03):250-253.

12 王成凤,何晓燕,李红燕.新疆地区不同运动亚型帕金森病患者便秘情况研究[J].神经损伤与功能重建，2015(04):341-343.

13 Bharucha AE,Wald A,Enck P,et al.Functional anorectal disorders[J].Gastroenterology,2006,130(5):1510-1518.

14 Kaye J,Gage H,Kimber A,et al.Excess burden of constipation in Parkinson’s disease: a pilot study[J].Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society,2006,21(8):1270-1273.

15 Maeda T,Shimo Y,Chiu SW,et al.Clinical manifestations of nonmotor symptoms in 1021 Japanese Parkinson’s disease patients from 35 medical centers[J].Parkinsonism & related disorders,2017,38:54-60.

16 Costa M,Brookes SH.Architecture of enteric neural circuits involved in intestinal motility[J].European review for medical and pharmacological sciences,2008,12(Suppl 1):3-19.

17 Sakakibara R,Odaka T,Uchiyama T,et al.Colonic transit time and rectoanal videomanometry in Parkinson’s disease[J].Journal of neurology,neurosurgery,and psychiatry,2003,74(2):268-272.

18 Hilton D,Stephens M,Kirk L,et al.Accumulation of alpha-synuclein in the bowel of patients in the pre-clinical phase of Parkinson’s disease[J].Acta neuropathologica,2014,127(2):235-241.

19 Savica R,Carlin JM,Grossardt BR,et al.Medical records documentation of constipation preceding Parkinson disease: A case-control study[J].Neurology,2009,73(21):1752-1758.

20 Noyce AJ,Bestwick JP,Silveira-Moriyama L，et al.Meta-analysis of early nonmotor features and risk factors for Parkinson disease[J].Annals of neurology,2012,72(6):893-901.

21 Kuo YM,Li Z,Jiao Y,et al.Extensive enteric nervous system abnormalities in mice transgenic for artificial chromosomes containing Parkinson disease-associated alpha-synuclein gene mutations precede central nervous system changes[J].Human molecular genetics,2010,19(9):1633-1650.

22 Abbott RD,Petrovitch H,White LR,et al.Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson’s disease[J].Neurology,2001,57(3):456-462.

23 Mukherjee A,Biswas A,Das SK.Gut dysfunction in Parkinson’s disease[J].World journal of gastroenterology,2016,22(25):5742-5752.

24 Petrovitch H,Abbott RD,Ross GW,et al.Bowel movement frequency in late-life and substantia nigra neuron density at death[J].Movement disorders:official journal of the Movement Disorder Society,2009,24(3):371-376.

Clinical study of constipation in elderly patients with Parkinson’s disease

(HEIXianghua1,PANGGuofang1,LIANGQinghua1,YANGZe2,HUCaiyou1※.1.DepartmentofNeurology,JiangbinHospital,Nanning530002,P.R.China; 2.TheMOHkeyLaboratoryofGeriatrics,BeijingHospital,NationalCenterofGerontology,Beijing100730,P.R.China.)

Objectives To investigate the clinical characteristics of constipation in patients with Parkinson’s disease (PD) in Guangxi province.Methods A total of 141 patients with PD were enrolled in this study.According to whether constipation was divided into constipation group and non-constipation group (including 76 cases with constipation and 65 cases without constipation). The clinical data were collected and the patients were evaluated and compared by using the UPDRS Ⅲ score and the H-Y staging scale (H-Y).Results 28 patients (36.8%, 28/76)of the 76 patients with constipation had symptoms before exercise symptoms occurred. There was no significant difference in the sex distribution between the constipation group and the non-constipation group (P=0.811) and the age of onset (P=0.646). Compared with the non-constipation group, the course of the constipation group was longer, the UPDRS Ⅲ score was higher and the H-Y stage was higher (allP<0.05).Conclusion Constipation symptoms before the occurrence of a higher proportion of motor symptoms, suggesting that constipation may be early symptoms of PD.

Parkinson’s disease, constipation, non-motor symptoms

1.广西壮族自治区江滨医院 神经内科 530002 2.北京医院，国家老年医学中心，卫生部老年医学重点实验室 100730

国家自然科学基金(81061120527，81370445，81472408)；卫生部公益性研究基金(201302008)；国家科技部十二五支撑计划(2012BAI10B01,2015BAI06B00)；广西自然科学基金重点项目“LOAD关联基因联合检测的效应分析及其分子机理研究”(项目编号：2014GXNSFDA118028)。

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.04.004

2017-7-7