癫痫动物模型的研究进展

张永宁　肖素希　肖文　陈恒玲

摘 要 癫痫是一种以脑神经元异常放电引起的反复痫性发作，表现为脑功能紊乱、肢体抽搐、行为障碍或感觉障碍，是神经系统常见疾病之一。对癫痫的研究目前主要是依赖于动物模型，根据诱发方式的不同，常见的整体癫痫动物模型可以分为三类：遗传失神动物模型，慢性动物模型和急性动物模型。本论文从该三大类动物模型建模方法、脑电特点、行为学评估和适用人类癫痫类型等方面进行了类比，旨在对癫痫的整体动物模型进行一目了然的概述，以期为相关研究领域的工作者选择合适的癫痫动物模型提供一定参考。

关键词 癫痫 整体动物模型 研究进展

中图分类号：R742.1 文献标识码：A DOI：10.16400/j.cnki.kjdks.2017.07.074

Animal Models in Epilepsy Research

ZHANG Yongning， XIAO Suxi， XIAO Wen， CHEN Hengling*

（College of Biomedical Engineering， South-Central University for Nationalities， Wuhan， Hubei 430074）

Abstract Epilepsy is a kind of recurrent seizures caused by abnormal discharge of brain neurons， which is characterized by disorder of brain function， limb spasm， behavior disorder or sensory disturbance， and it is one of the common diseases in nervous system. The research of epilepsy is mainly dependent on the animal model at present. There are three whole animal models including genetic epilepsy model， chronic epilepsy model and acute epilepsy model. The modeling methods， brain electrical characteristics， behavior evaluation and application of human epilepsy are presented here. We hope our summary of whole animal model can provide the researchers in this field with a convenient choice for suitable animal model of epilepsy.

Keywords Epilepsy； whole animal model； research progress

根據癫痫的病因学，国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）将癫痫三种类型：先天性癫痫，获得性癫痫和隐发性癫痫。[1]先天性癫痫即遗传而获得的癫痫，获得性癫痫为可判定的脑损伤引起的癫痫，隐发性癫痫表现为获得癫痫的特征而该特征又不是明显的脑损伤所致。目前研究较多的为遗传性失神癫痫、颞叶癫痫、持续性癫痫、脑损伤造成的癫痫，理想的癫痫动物模型应具备以下几个要素：（1）与相应人类癫痫的脑电图（electroencephalography，EEG）相似；（2）与人类癫痫的病因相同；（3）年龄段相同；（4）二者的受损位置是一致的；（5）同一药物对动物模型和其模拟的人类癫痫具有相同的作用效果；（6）行为学的表现相似。目前没有任何一种动物模型能完全模拟人类癫痫。另一方面，癫痫的临床发作形式多种多样，需要使用多种模型进行研究。

1 动物模型不同建立方法

目前建立的整体动物模型主要采用的是啮齿类动物模型。此外还有灵长类动物等也用于癫痫疾病的研究。本节主要概括整理大鼠、小鼠的癫痫整体动物模型的不同建立方法。目前常见的建模分为三类：遗传失神动物模型，慢性动物模型和急性动物模型。首先，遗传性癫痫往往是全身性发作，用于模拟研究人类遗传型癫痫疾病失神发作的主要动物模型有GAERS、WAG/Rij、GEPR-3，GEPR-9大鼠和DAB/2J小鼠等。这类模型在国内外都已有成熟的遗传品系。我们通过伴有EEG双侧性高度同步化的棘慢波综合来判断其癫痫发作。GAERS是研究人类失神癫痫的可靠模型，并在研究失神癫痫的发生机制和药物研发有广泛的应用，并有研究报道其发病机制可能是取决与皮质层和丘脑层GABAA受体和GABAB受体的改变。[2]慢性动物模型目前应用较多的是匹罗卡品模型和海仁酸（ Kainic acid， KA ）模型。[3]我们以建立KA模型为例说明。KA模型的给药方式有三种：杏仁核局部给药，海马局部给药和系统全身给药，这三种给药方式的差异性呈现如表1。从表1可看出无论何种给药方式，神经病理损害严重的都是海马的CA1和CA3区。选择给药方式将取决于需要研究的问题：脑内局部给药可用于研究癫痫活动对周围神经网络的作用和癫痫发作对周围健康组织的影响，而应用全身系统给药以研究大脑多个区域对KA的敏感性的区别和大发作癫痫发生的机理。急性癫痫模型的主要造模方式分为点刺激和化学刺激。目前应用最为广泛的模型是戊四唑（PTZ）点燃模型。[4]腹腔注射亚惊厥剂量PTZ 32mg/ kg，每天1 次，连续28天。停药1 周后，再用相同剂量PTZ测试，凡显示连续5 次RacineⅡ级以上惊厥的大鼠被认为达到点燃标准，该方法的最大特点是点燃成功率高。目前， PTZ 点燃模型已广泛用于筛选抗癫痫药物及癫痫发生机制研究中。人们普遍认为点燃过程中脑电图和行为发作的发生，点燃状态的持续存在，是由于点燃期间长期，且不可逆的改变的兴奋性和所涉及的的神经网络的结构组织的变化。[5]endprint

2 癫痫动物模型的分类比较

为了选择适用于研究目的的最佳动物模型，我们要从诱发方式、发作时期、发病部位等诸多方面考虑模型与人类癫痫疾病的相似性。本节主要概括遗传失神动物模型、慢性动物模型和急性动物模型的特点，不同类型的EEG特点和行为学变化是判断建模是否成功的标准，[6]而不同模型的发作时期和病灶也各不相同，适用于不同的人类癫痫类型，详见表2。

3 讨论

综上所述，可见用于癫痫研究的整体动物模型非常多，在癫痫模型的选择上不仅要注重所选动物模型的发作类型与临床发作的一致性和可靠性，更重要的是要考虑该模型是否有利于在此基础之上所从事的研究。遗传性模型虽已十分成熟，只是国内来源不多，获取较不易，资金耗费较大。获得性癫痫模型中，匹罗卡品模型造模简单，成功率高，一直受到研究者们的青睐；KA模型对研究颞叶癫痫和持续性癫痫都是很好的模型，但由于其受损部位受局限于KA受体的分布，对于实验带来的结果存在一定影响；点燃模型由于其可操纵性高，对于研究特定部位的活动对于其他部位甚至整個神经网络的影响都有重要的作用，该模型的病理现象和人类癫痫的相似度也很高，广受研究者们的信赖。由于目前有关癫痫的病因和发病机制还不十分清楚，各种遗传因素和实验条件都可能对癫痫产生不同程度的影响。因此，在对评估应用癫痫模型所获得的实验结果时须谨慎从事，合理设计实验，确保结果的准确性。

*通讯作者：陈恒玲

参考文献

[1] Hui Yin Y，Ahmad N，Makmor-Bakry M. Pathogenesis of epilepsy： challenges in animal models. Iranian journal of basic medical sciences，2013.16 （11）： 1119-32.

[2] Cavdar S Bay HH Kirazli O，et al. Comparing GABAergic cell populations in the thalamic reticular nucleus of normal and genetic absence epilepsy rats from Strasbourg （GAERS）. Neurological sciences ： official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology，2013.34 （11）： 1991-2000.

[3] Clarke VR，Molchanova SM Hirvonen T， et al. Activity-Dependent Upregulation of Presynaptic Kainate Receptors at Immature CA3-CA1 Synapses. The Journal of neuroscience ： the official journal of the Society for Neuroscience，2014.34 （50）： 16902-16.

[4] Turker S Ilbay G Severcan M， et al. Investigation of compositional， structural， and dynamical changes of pentylenetetrazol-induced seizures on a rat brain by FT-IR spectroscopy. Analytical chemistry，2014.86 （3）：1395-403.

[5] Morimoto K. Seizure-triggering mechanisms in the kindling model of epilepsy： collapse of GABA-mediated inhibition and activation of NMDA receptors. Neuroscience and biobehavioral reviews，1989.13（4）：253-60.

[6] Wei D Yang FWang Y，et al. Degeneration and regeneration of GABAergic interneurons in the dentate gyrus of adult mice in experimental models of epilepsy. CNS neuroscience & therapeutics，2015.21 （1）：52-60.endprint