HTK液与高钾停搏液在成人心脏手术中心肌保护效果的荟萃分析

汪 源， 周 璞， 周曼玲， 黄 飞， 邹 艳， 周 颖， 石 平

华中科技大学同济医学院附属同济医院 1心脏大血管外科 2药学部，武汉 430030

Meta分析

HTK液与高钾停搏液在成人心脏手术中心肌保护效果的荟萃分析

汪 源1， 周 璞2， 周曼玲1， 黄 飞1， 邹 艳1， 周 颖1， 石 平1

华中科技大学同济医学院附属同济医院1心脏大血管外科2药学部，武汉 430030

目的 通过比较成人心脏手术中HTK液和高钾停搏液的心肌保护效果，探讨最佳的心肌保护方法。方法检索主要中外生物医学数据库(2005.10～2016.11)文献，收集HTK液与高钾停搏液心肌保护比较的随机对照研究，以Cochrane系统工具评价纳入研究的偏倚风险，对提取的结局指标进行Meta分析。结果 最终纳入研究13篇，共含1 047个病例，其中HTK组(实验组)502例，高钾组(对照组)545例；各组研究经检验无统计学异质性，采用固定模型合并。4项研究比较了两组CK-MB峰值，两组的CK-MB峰值无统计学差异(SMD=0.20，95%CI：-0.06～0.46，P=0.21)；4项研究比较了两组30 d死亡率，两组的30 d死亡率无统计学差异(OR=0.53，95%CI：0.22～1.26，P=0.66)；6项研究比较了两组自动复跳率，两组的自动复跳率无统计学差异(OR=1.42，95%CI：0.98～2.07，P=0.12)。结论 成人心脏手术中，HTK液与高钾停搏液心肌保护效果无差异。

心肌保护； HTK液； 心肌保护液； Meta分析

心肌保护是直接关系停跳心脏手术成败的重要因素，因而也一直备受关注。灌注心肌保护液致心脏停搏的心肌保护方式，也被公认为心肌保护的“金标准”，心肌保护液故称心肌停搏液[1]。心肌保护液依据其成分和诱导心脏停跳的方式分为2类：一类是细胞外液型，其钠、钙离子浓度接近细胞外液，高钾是其重要特性，并通过高钾诱导心脏停搏，故也称高钾心肌停搏液。其代表为St.Thomas液，而含血停搏液因其成分和诱导停跳的机制相同，也归入此类[2]。另一类为细胞内液型，成分特点是低钠、无钙，HTK液(histidine-tryptophan-krtoglutarate solution)是其代表[3]。多年来的研究对此2种停跳液的优势评价各有偏重，孰优孰劣并无定论[4]。而HTK液因其对未成熟心肌具有保护作用而在婴幼儿手术中更受肯定，那么它是否也是成人心脏手术中的更好的选择？

1 资料与方法

1.1 资料来源及检索方法

文献的检索按照PRISMA声明要求，检索数据库包括The Cochrane Library、Pubmed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和万方数据库，检索时限从2005年10月至2016年10月。中文检索词包括：HTK液、康斯特液、心肌保护；英文检索词包括：HTK solution、HTK cardioplegia、custodiol cardioplegia、myocardial protection。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 RCT试验，无论是否采用分配隐藏或盲法；研究对象为成人停跳心脏手术患者；干预措施，实验组进行HTK心肌保护液灌注，对照组进行高钾心肌保护液灌注；结局指标分别为术后CK-MB峰值、自动复跳率、术后30 d死亡率。

1.2.2 排除标准 ①研究对象含18岁以下患者；②研究设计存在缺陷及有局限性；③数据不全、统计方法错误且无法修正的文献；④综述性文献及重复报告的文献。

1.3 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价

由2名工作者独立对文献进行资料提取，如双方有分歧经讨论不能解决者，由第三方定夺。提取内容包括：作者、发表时间、样本量、心肌保护液的灌注量及时间、停搏液的成分及停搏液温度。纳入研究的偏倚风险采用Cochrane系统评价员手册5.1.0 RCT的偏倚风险评估工具进行评价。

1.4 统计学方法

统计分析方法以Cochrane系统评价员手册为依据，连续性资料的结局指标，采用标准差(standardized difference，SD)及其95%置信区间(95%Confidence interval，95%CI)，分类资料性的结局指标，采用比值比(Odds ratio，OR)及其95%置信区间。合并效应量的统计推断采用Z检验，如果P<0.05说明有统计学意义。纳入研究结果间的异质性统计推断采用Q检验和I2，如果I2小于50%，并且P>0.1，则说明合并不存在异质性，采用固定效应模型进行合并，反之则用随机效应模型进行合并。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理。采用漏斗图检测其发表偏倚，并行Begg检验。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献共38篇。剔除重复发表的4篇文献，经阅读文题和摘要，初步纳入34篇文献。再通过阅读全文，按纳入和排除标准进行进一步筛选，最终纳入文献共计13篇[1，4-15]。

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价

严格按照以上的纳入排除标准，最终纳入文献13篇，累计HTK组502例，高钾组545例。纳入研究的基本特征见表1。纳入研究的偏倚风险评价结果见表2。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Characteristics of include studies

续表1

表2 纳入研究的质量评价Table 2 Quality assessment of included studies

2.3 Meta分析结果

4项研究比较了2组CK-MB峰值情况，包括患者235例。对纳入研究进行漏斗图检测及Begg检验，发现没有发表偏倚。异质性检验I2=33%，采用固定效应模型，结果显示两组的术后CK-MB峰值无统计学差异(SMD=0.20，95%CI：-0.06～0.46，P=0.21)。4项研究比较了2组30 d死亡率，包括358例患者。对纳入研究进行漏斗图检测及Begg检验，发现没有发表偏倚。异质性检验I2=0%，不存在异质性，采用固定效应模型，结果显示2组的30 d死亡率无统计学差异(OR=0.53，95%CI：0.22～1.26，P=0.66)。6项研究比较了2组自动复跳率，包括514例患者。对纳入研究进行漏斗图检测及Begg检验，发现没有发表偏倚。异质性检验I2=43%，采用固定效应模型，结果显示2组的自动复跳率无统计学差异(OR=1.42，95%CI：0.98～2.07，P=0.12)。见图1～3。

图1 两组CK-MB峰值的比较Fig.1 Comparison of maximum CK-MB between the two groups

图2 两组30 d死亡率比较Fig.2 Comparison of 30-day mortality between the two groups

图3 两组自动复跳率比较Fig.3 Comparison of heart beating between the two groups

3 讨论

心脏手术停跳对心肌组织的损伤主要是由于停跳期间缺血缺氧及心脏复跳后的再灌注损伤，而这也正是术中心肌保护关注要点[16]。心肌保护液的重要作用除了诱导心脏停跳外，就是要减轻这种损害。HTK液名字来源于其重要成分组氨酸(histidine)、色氨酸(tryptophan)、α-酮戊二酸(krtoglutarate)的首字母。其中组氨酸提供的缓冲作用可明显提高心肌停跳期间的无氧糖酵解的效率，使心肌能耐受更长的缺血时间，也是HTK液单次灌注可维持180 min的基础；α-酮戊二酸(krtoglutarate)作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的前体，是三羧酸循环的重要中间产物，它的补充可显著提高再灌注期间ATP合成；HTK液中的甘露醇可减轻细胞水肿[3，5]。HTK单剂量灌注的方法，相较于高钾停搏液的多次灌注，减少了再灌注损伤的机会。而高钾停搏液(细胞外停搏液)的优势也恰恰与HTK液的缺点相对应：高钾可快速诱导停跳相对于HTK液较长的灌注时间，不仅减轻心肌损害，也可方便于外科操作；目前广泛采用的含血停搏液其实是一种以有氧血为载体的细胞外液型保护液，有氧血可提供灌注期间的有氧环境，缩短无氧酵解时间，血液中的能量物质也为有氧代谢和无氧酵解提供物质支持[2-3，17]。可能正由于二者各有所长的心肌保护作用，对于2种心肌保护方式的对照临床研究常常得出互为矛盾的结论。

本研究中选取的3项结局指标中，CK-MB是心肌损伤的特异标志酶，是公认的心肌保护效果的定量检测指标。入选全部相关研究HTK组与高钾组均无显著差异，也表明2种心肌保护液心肌保护效果上并无差异。自动复跳率，是指主动脉开放后心脏无需除颤而自动复律的比率，心肌缺血缺氧及细胞水肿的程度均会影响心脏自动复跳，因而此指标可作为反映心肌保护效果的临床定性指标。研究表明2组无差异，而Braathen等[7]的研究提示HTK液灌注患者主动脉开放后自发室颤率高于高钾停搏液，但并未对其原因进行分析，并且指出室颤率高并未引起心肌酶显著高于对照组，提示并不影响心肌保护效果。而术后30 d死亡率作为手术近期结果，直接反映手术成败及患者的早期预后，其无统计差异的结果也表明2组停跳液对手术效果的影响并无差别。通过荟萃分析表明，虽然有研究提示HTK液心肌保护效果好于对照组，但入选的3项结果均无显著差异。据此似可得出结论，HTK液和细胞外型停搏液(高钾停搏液)的心肌保护效果并无明显差异。

HTK液相比高钾停搏液在心肌保护效果并无明显优势，而其相对昂贵的价格也限制了HTK液在国内成人心脏手术中更广泛的应用。但结合我科HTK液的临床应用经验，对照分析本项研究结果，可确定HTK液仍有其不可替代的优势；而正是因为二者在心肌保护效果上的无差异性，使灌注医师能够充分依据临床需要合理选择心肌保护方法。

HTK液的单剂量灌注特点对于微创心脏手术助益很大。目前，微创正成为外科发展的重要方向，全腔镜心脏外科在国内外已得到广泛开展，机器人辅助心脏手术也在不少心脏中心获得长足进步。而在全腔镜手术特别是机器人辅助手术，持续的清晰术野至关重要，而单次灌注减少了灌注对术野的干扰，也避免手术操作被打断；同时此类手术因术野限制停搏液灌注多有不便，单次灌注方便冠脉灌注，避免特殊插管引起并发症[18-19]。

在一些主动脉阻断时间较长的手术如大血管手术，如果应用高钾停搏液需多次灌注，极易出现高血钾，而HTK液相对较低的钾浓度可避免发生；HTK液同时也可减少多次灌注所引起的心肌细胞水肿。Viana等[16]认为多次灌注还会造成冠脉开口处的损伤。

Hummel等[20]认为，HTK液特别适合于阻断时间在2 h以上的手术。而HTK液相对较长的灌注时间和诱导停搏时间，使其并不适合应用于停跳时间较短的心脏手术。

综上所述，本项Meta分析表明HTK液与高钾停搏液(细胞外液型停搏液)心肌保护效果上无显著差异。但二者优缺点有一定互补性，在心脏手术中可以针对疾病特点和手术类型合理选择。

[1] Prathanee S，Kuptanond C，Intanoo W，et al.Custodial-HTK solution for myocardial protection in CABG patients[J].J Med Assoc Thai，2015，98(Suppl 7)：S164-S167.

[2] Careaga G，Salazar D，Téllez S，et al.Clinical impact of istidine-ketoglutarate-tryptophan(HTK)cardioplegic solution on the perioperative period in open heart surgery patients[J].Arch Med Res，2001，32(4)：296-299.

[3] Teloh J K，Daniel-Sebastian D，Miriam P，et al.Histidine and other amino acids in blood and urine after administration of Bretschneider solution(HTK)for cardioplegic arrest in patients：effects on N-Metabolism[J].Amino Acids，2016，48(6)：1-10.

[4] Scrascia G，Guida P，Rotunno C，et al.Myocardial protection during aortic surgery：comparison between Bretschneider-HTK and cold blood cardioplegia[J].Perfusion，2011，26(5)：427-433.

[5] 贺子剑，张力，彭东，等.大血管手术中康斯特保护液与含血停搏液心肌保护效果比较[J].中国体外循环杂志，2014,12(4)：222-225.

[6] 张楠，周岊梧，王桂才，等.HTK液对瓣膜置换术中心肌的保护作用[J].中华实用诊断与治疗杂志，2012，26(3)：286-288.

[7] Braathen B，Jeppsson A，Scherstén H，et al.One single dose of histidine-tryptophan-ketoglutarate solution gives equally good myocardial protection in elective mitral valve surgery as repetitive cold blood cardioplegia：a prospective randomized study[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2011，141(4)：995-1001.

[8] 辛梅，赵凯，倪尔连，等.HTK液与含血停搏液用于瓣膜置换联合房颤射频消融治疗患者术中心肌保护的研究[J].中国体外循环杂志，2013，11(4)：207-212.

[9] 张楠，周岊梧，王桂才，等.瓣膜置换术中HTK液和高钾停搏液对心肌保护作用的比较研究[J].医学临床研究，2011，28(11)：2068-2070.

[10] 邢家林，龚庆成，李蔚然.康斯特保护液与其它心脏停搏液心肌保护作用比较[J].中国体外循环杂志，2006，4(1)：5-8.

[11] 王嵘，高长青，肖苍松，等.HTK液与含血心脏停搏液对复杂冠状动脉病变合并左心功能不全心肌保护作用的病例对照研究[J].中国胸心血管外科临床杂志，2016,23(10)：954-959.

[12] 高鲁方，向道康，周涛，等.HTK液对危重症心脏瓣膜病患者瓣膜置换术中的心肌保护作用[J].贵州医药，2015，39(10)：871-873.

[13] 谭今，黄克力，于涛，等.温血停搏液和HTK液对二尖瓣手术右心保护作用研究[J].临床外科杂志，2015，23(9)：670-673.

[14] 程玥，胡克俭，赵赟，等.心内直视手术中应用康斯特保护液的心肌保护研究[J].中国体外循环杂志，2006，4(1)：12-15.

[15] Pena D，Andrade D，Nunez F，et al.CABG in high risk patients：does the type of cardioplegia affect outcomes?[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2013,8(Suppl 1)：195-197.

[16] Viana F，Shi W，Hayward P，et al.Custodiol versus blood cardioplegia in complex cardiac operations：an Australian experience[J].Eur J Cardiothorac Surg，2013，43(3)：526-531.

[17] Sindhu D R，Srivastava P K，Agrawal S，et al.Clinical assessment of prolonged myocardial preservation using Histidine Tryptophan-alpha Ketoglutarate(HTK)solution[J].Indian J Extra Corpor Technol，2010，20(1)：24-26.

[18] Matzelle S J，Murphy M J，Weightman W M，et al.Minimally invasive mitral valve surgery using single dose antegrade Custodiol cardioplegia[J].Heart Lung Circ，2014，23(1)：863-868.

[19] Patel N，Delaney E，Turi G，et al.Custodiol© HTK cardioplegia use in robotic mitral valve[J].J Extra Corpor Technol，2013，45(2)：139-142.

[20] Hummel B W，Buss R W，Digiorgi P L，et al.Myocardial protection and financial considerations of custodiol cardioplegia in minimally invasive and open valve surgery[J].Innovations(Phili)，2016，11(6)：420-424.

(2017-02-14 收稿)

Protection Effect of HTK Solution and High Potassium on Myocardium in Adult Cardiac Surgery：A Meta-analysis

Wang Yuan1，Zhou Pu2，Zhou Manling1etal

1Department of Cardiovascular Surgery，2Department of Pharmacy，Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China

Objective To explore the ideal myocardial protection strategy by comparing myocardial protection effect of HTK solution and high potassium cardioplegia in adult cardiac surgery.Methods Randomized controlled studies comparing the myocardial protective effects of HTK solution and high potassium on cardioplegia were collected by searching the main Chinese and foreign biomedical databases(2005.10-2016.11).The risk of bias was assessed by the Cochrane system，and the outcome indicators were analysed by Meta-analysis.Results Finally，13 studies were included，including a total of 1 047 cases，in which 502 cases were in HTK group and 545 cases were in high potassium group.There was no statistical heterogeneity in each study，and fixed model combination was used.Four studies compared maximum CK-MB between the two groups，and there was no significant difference(SMD=0.20，95%CI：-0.06-0.46，P=0.21)；4 studies compared 30-day mortality between the two groups，the 30-day mortality showed no significant difference(OR=0.53，95%CI：0.22-1.26，P=0.66)；6 studies compared the rate of heart beating spontaneously between the two groups，there was no significant difference(OR=1.42，95%CI：0.98-2.07，P=0.12).Conclusion There is no significant difference in protection effects between HTK solution and high potassium on myocardium in adult cardiac surgery.

myocardial protection； HTK solution； cardioplegia； Meta analysis

R542.2

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.04.023

汪 源，男，1975年生，主治医师，E-mail：yuan.w@sohu.com