滋肾平颤颗粒治疗帕金森病非运动症状临床研究

袁晓蕾，叶青，袁灿兴，周洁

上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032

滋肾平颤颗粒治疗帕金森病非运动症状临床研究

袁晓蕾，叶青，袁灿兴，周洁

上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032

目的观察滋肾平颤颗粒治疗帕金森病非运动症状临床疗效。方法 采用随机、双盲、安慰剂平行对照设计方法，将124例帕金森病患者随机分为治疗组与对照组各62例。尚未服用西药者暂缓应用西药，直接予中药治疗，已服用西药者在原药物剂量及用法的基础上加服中药。治疗组予滋肾平颤颗粒，对照组予安慰剂颗粒，每次1袋，每日2次，早晚冲服。2组疗程均为12周。观察帕金森病评定量表（UPDRS）中Ⅱ～Ⅲ量表、自主神经症状量表（SCOPA-AUT）、帕金森病睡眠量表（PDSS）评分及左旋多巴用量变化。结果 与本组治疗前比较，2组治疗4、8、12周UPDRSⅡ及UPDRSⅢ评分差异无统计学意义（P＞0.05）。2组治疗后UPDRSⅡ、UPDRSⅢ评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组治疗后SCOPA-AUT疗效明显高于对照组；治疗后2组SCOPA-AUT评分中便秘、流涎、夜尿多、多汗比较差异有统计学意义（P＜0.05）。与本组治疗前比较，治疗组治疗8、12周PDSS评分明显升高（P＜0.05）；治疗4、8、12周，治疗组PDSS评分明显高于对照组（P＜0.01）。2组治疗前后PDSS分项差值比较，治疗组在延长入睡时间，减少夜尿症、噩梦、幻觉方面疗效优于对照组（P＜0.05）。治疗12周，对照组左旋多巴用量明显增加，治疗组用量明显低于同期对照组（P＜0.05）。结论 滋肾平颤颗粒可以改善PD患者自主神经功能障碍，提高患者睡眠质量，减少左旋多巴用量。

滋肾平颤颗粒；帕金森病；随机双盲试验；非运动症状；左旋多巴剂量

非运动症状（non-motor symptoms，NMS）是帕金森病（Parkinson disease，PD）的重要组成部分，包括疼痛、抑郁、焦虑、认知减退、自主神经功能障碍及睡眠障碍等。有研究发现，自主神经功能障碍发生率为81.8%，睡眠障碍发病率为60%～90%，严重影响PD患者的生活质量[1-2]。目前，左旋多巴制剂作为治疗PD的金标准药物，临床应用广泛，但左旋多巴会增加患者NMS的发生风险，且引起非运动症状的恶化[3]。因此，制定最优化的药物治疗方案以缓解PD患者的NMS对提高其生存质量具有积极意义。前期研究表明，滋补肝肾、通络解毒法治疗PD抑郁及认知功能障碍疗效显著[4-6]，本研究采用随机、双盲、安慰剂对照研究方法，进一步观察滋肾平颤颗粒对NMS中最常见的自主神经功能障碍及睡眠障碍的临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

2014年7月－2016年7月于本院神经内科门诊PD患者124例采用随机、双盲、安慰剂平行对照法分为治疗组和对照组。2组药物均由江苏天江药业有限公司（生产许可证：苏20110097）统一配制、包装，SPSS19.0软件产生随机数字，对试验药物进行随机编号，制作成标签，粘贴在试验药品盒上，依照患者的入组序号发放试验药物。试验结束后，将观察数据全部输入数据库，待数据库内容由统计专业人员进行锁定后再行一级揭盲，确立A、B组，统计完成后进行二级揭盲，确定治疗组和对照组。本研究经本院医学伦理委员会批准（2014LCSY34）。

1.2 西医诊断标准

参照英国脑库PD诊断标准[7]：①运动缓慢，随意运动的启动缓慢，重复动作的速度及幅度进行性降低；②至少具有以下1项症状：肌强直、静止性震颤、姿势平衡障碍（并非由于原发的视觉、前庭、小脑或本体感觉障碍造成）。

1.3 中医辨证标准

参照《中医老年颤证诊断和疗效评定标准（试行）》”[8]制定颤证肝肾不足型中医辨证标准。表情呆板，肢体颤振或头摇日久，震颤幅度大，或肢体拘痉，活动笨拙，上肢协调不能，步态拖拉，言语蹇涩，或智力减退，形体消瘦，头晕耳鸣，失眠多梦，或头痛，或盗汗，急躁时颤振加重，腰酸腿笨，小便频数，大便秘结，舌体瘦小，舌质黯红，舌苔少或剥苔或微黄，脉象细弦或细数。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准，Hoehn-Yahr量表[9]分级≤4级；②符合肝肾不足型中医颤证诊断标准；③年龄＜80岁，性别不限；④自愿参加，并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①Hoehn-Yahr量表分级＞4级；②继发性PD，伴随其他严重中枢神经系统疾病；③有严重心、肺、肾疾病，滥用药物史或酗酒史者；④精神病患者，孕期或哺乳期妇女。

1.6 退出及剔除标准

退出（脱落）标准：患者自行退出；失访；研究者劝其退出（依从性差、出现严重的合并症或并发症、严重不良事件）；虽然完成试验，但用药量不在应服量的80%～120%范围内；泄盲或紧急揭盲者。

剔除标准：未按要求服用试验药物；治疗开始后发现患者不符合纳入、排除标准；依从性＜80%或＞120%；观察期间服用方案规定的禁用药物。

2 研究方法

2.1 治疗方法

尚未服用西药者暂缓应用西药，直接予中药治疗，已经服用西药者在原有服药剂量及用法的基础上加服中药。治疗组予滋肾平颤颗粒（熟地黄15 g，枸杞子15 g，桑寄生20 g，天麻15 g，僵蚕10 g，莪术15 g，白芍20 g，制天南星15 g，全蝎3 g，蜈蚣3 g，江苏天江药业有限公司免煎颗粒剂，批号1410302，8 g/袋），对照组予中药安慰剂颗粒（含5%滋肾平颤颗粒有效成分，淀粉、糊精和苦味剂等辅料，形状、颜色、气味、味道、口感及包装外观与滋肾平颤颗粒相同，江苏天江药业有限公司制成免煎颗粒剂，批号1410302，8 g/袋），每次1袋，每日2次，早晚冲服。2组疗程均为12周。治疗4、8、12周分别进行随访。

合并用药：治疗期间可添加或减少能够换算成左旋多巴剂量的PD药物（如多巴丝肼片、卡左双多巴控释片、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、COMT2抑制剂）。100 mg左旋多巴＝10 mg司来吉兰＝10 mg溴隐亭＝1 mg普拉克索＝50 mg吡贝地尔，禁止使用不能换算成左旋多巴剂量的药物（如盐酸苯海索片、金刚烷胺）。

2.2 观察指标

帕金森病评定量表（UPDRS）[10]Ⅱ部分（日常生活活动方面）及Ⅲ部分（运动检查方面），自主神经症状量表（SCOPA-AUT）[11]，帕金森病睡眠量表（PDSS）[12]，左旋多巴用量。

2.3 疗效标准

根据SCOPA-AUT量表减分率[13]判定临床疗效。减分率（%）＝（治疗前积分－治疗后积分）÷治疗前积分×100%。减分率≥75%为痊愈，减分率50%～74%为显效，减分率25%～49%为好转，减分率＜25%为无效。

2.4 统计学方法

3 结果

3.1 2组一般资料比较

试验中共脱落3例（因依从性差剔除2例，不能耐受口服中药自动退出1例），最终121例患者完成试验。治疗组60例，对照组61例。2组PD患者年龄、性别、病史、病程、平均每日左旋多巴用量、UPDRSⅡ～Ⅲ评分、SCOPA-AUT评分、PDSS评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 PD患者一般资料2组比较

3.2 2组治疗前后运动障碍评分比较

2组治疗4、8、12周UPDRSⅡ及UPDRSⅢ评分与本组治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），2组治疗后UPDRSⅡ、UPDRSⅢ评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 UPDRSⅡ及UPDRSⅢ评分2组PD患者不同时点比较（±s，分）

表2 UPDRSⅡ及UPDRSⅢ评分2组PD患者不同时点比较（±s，分）

项目 组别 例数 治疗前 治疗4周 治疗8周 治疗12周UPDRSⅡ 治疗组 60 11.38±4.31 11.02±4.15 12.27±4.01 11.36±4.27对照组 61 12.21±4.24 12.43±4.46 12.55±4.82 12.49±4.73 UPDRSⅢ 治疗组 60 18.32±7.33 17.48±7.19 17.37±6.36 17.11±6.61对照组 61 18.41±7.02 19.42±7.23 19.79±7.05 19.95±6.89

3.3 2组治疗前后左旋多巴用量比较

对照组治疗 12周左旋多巴用量较治疗前明显增加（P＜0.05），治疗组不同时点比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组治疗 12周后左旋多巴用量明显低于同期对照组（P＜0.05），见表3。

表3 PD患者不同时点左旋多巴用量2组比较（±s，mg/d）

表3 PD患者不同时点左旋多巴用量2组比较（±s，mg/d）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组相同时点比较，△P＜0.05

时点 治疗组（60例） 对照组（61例）治疗前 524.35±215.39 511.59±165.33治疗4周 525.56±214.32 522.04±174.36治疗8周 518.42±198.53 533.08±165.17治疗12周 522.43±191.78△ 589.52±178.21*

3.4 2组SCOPA-AUT评分有效率比较

治疗 4周治疗组总有效率为66.67%，对照组为51.52%，治疗组优于对照组（P＜0.05）；治疗8周，治疗组、对照组总有效率分别为 76.67%、49.18%，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗 12周，治疗组总有效率为85.00%，对照组为52.46%，治疗组疗效优于对照组（P＜0.01）。见表4。

表4 2组PD患者不同时点SCOPA-AUT疗效比较（例）

3.5 2组SCOPA-AUT各系统症状疗效比较

治疗后2组便秘、流涎、夜尿多、多汗比较，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组的平均秩次分别为52.22、38.70、57.48、29.15，对照组分别为69.64、82.93、64.46、20.36，表明这4个方面治疗组疗效优于对照组。见表5。

表5 2组PD患者治疗后SCOPA-AUT各系统症状疗效比较（例）

3.6 2组帕金森病睡眠量表评分比较

与治疗前比较，对照组各时点PDSS评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组治疗8、12周PDSS评分明显升高（P＜0.05）。治疗组治疗 4、8、12周PDSS评分明显高于对照组（P＜0.05，P＜0.01）。见表6。

表6 2组PD患者不同时点PDSS评分比较（±s，分）

表6 2组PD患者不同时点PDSS评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组相同时点比较，△P＜0.05，△△P＜0.01

时点 治疗组（60例） 对照组（61例）治疗前 97.13±23.71 93.48±32.56治疗4周 107.78±21.48△ 89.62±34.43治疗8周 111.39±24.83*△△ 87.75±31.26治疗12周 114.23±20.36*△△ 86.44±30.38

3.7 2组治疗前后帕金森病睡眠量表评分差值比较

对PDSS量表的15项测试问题进行逐项分析，2组前后PDSS分项差值比较，治疗组明显优于对照组，在延长入睡时间及减少夜尿症、噩梦、幻觉方面疗效显著（P＜0.05）。见表7。

表7 PD患者PDSS各因子评分差值2组比较（±s，分）

表7 PD患者PDSS各因子评分差值2组比较（±s，分）

项目 治疗组 对照组 t值 P值入睡时间延长 1 . 3 4 ± 1 . 4 4 0 . 3 6 ± 1 . 5 7 2 . 7 4 1 0 . 0 0 6维持睡眠困难 1 . 2 1 ± 1 . 4 8 0 . 2 4 ± 1 . 5 0 1 . 0 5 3 0 . 3 3 1夜尿症 2 . 1 4 ± 1 . 6 7 0 . 8 4 ± 1 . 3 8 2 . 4 9 1 0 . 0 0 7运动障碍 0 . 7 8 ± 1 . 6 6 0 . 0 6 ± 2 . 1 1 1 . 3 2 5 0 . 1 5 8肢体疼痛 0 . 8 0 ± 1 . 6 1 0 . 6 3 ± 1 . 6 7 0 . 5 4 3 0 . 6 5 5幻觉 1 . 4 5 ± 1 . 8 5 0 . 1 4 ± 1 . 3 9 2 . 3 0 2 0 . 0 3 6痉挛 0 . 5 4 ± 1 . 8 3 0 . 3 4 ± 2 . 4 5 0 . 4 0 7 0 . 8 7 7手足不安 0 . 3 6 ± 1 . 1 5 0 . 3 4 ± 1 . 5 6 0 . 2 6 4 0 . 7 9 1噩梦 1 . 6 1 ± 1 . 2 3 0 . 2 4 ± 2 . 1 2 2 . 4 3 2 0 . 0 2 6肢体麻木 1 . 0 2 ± 1 . 1 5 0 . 4 0 ± 1 . 7 5 1 . 4 5 1 0 . 1 4 4白天过度疲劳 0 . 9 1 ± 1 . 1 3 1 . 0 3 ± 1 . 5 2 -0 . 0 9 0 0 . 8 9 2发作性睡眠 0 . 8 1 ± 1 . 5 8 -0 . 2 3 ± 2 . 0 5 1 . 9 0 2 0 . 0 6 4震颤 0 . 9 5 ± 1 . 0 2 0 . 4 2 ± 1 . 9 6 1 . 2 2 4 0 . 3 0 1焦虑 0 . 8 3 ± 2 . 2 4 0 . 3 0 ± 2 . 0 4 0 . 9 5 1 0 . 3 5 4自我睡眠质量评价 1 . 0 1 ± 0 . 9 2 0 . 5 1 ± 1 . 1 1 1 . 3 8 0 0 . 1 8 4 P D S S总分 1 2 . 5 5 ± 4 . 4 6 5 . 5 8 ± 3 . 6 8 5 . 1 6 1 0 . 0 0 0

4 讨论

研究发现，NMS严重影响PD患者的健康相关生活质量，其中自主神经功能障碍、精神障碍和睡眠障碍较为常见[1]。自主神经功能障碍对患者生活质量的影响甚至超过了运动症状[14]。目前国内外针对PD患者NMS仅有针对具体症状的对症治疗，缺乏足够的研究证据。作为目前治疗PD的主要药物左旋多巴，对NMS症状疗效甚微，且左旋多巴会加重患者的自主神经功能障碍，如恶心、便秘、直立性低血压等[15]，大剂量应用左旋多巴制剂会导致失眠或诱导睡眠障碍发作[16-17]。寻找能够预防和延缓NMS有效的治疗方法成为迫切需要。

上海市已故名老中医胡建华教授认为本病病机为本虚标实，本虚为肝肾亏损，脏腑功能失调；标实为风火痰瘀毒互结，蕴塞脑窍，故以滋补肝肾、通络解毒法为PD的治疗法则。我们根据胡老的临床经验，在长期的临床实践中以滋补肝肾、通络解毒立法，创建滋肾平颤方，方中熟地黄、枸杞子、桑寄生、白芍、天麻、僵蚕、莪术、制天南星、全蝎、蜈蚣共奏滋补肝肾、搜风解毒、通络散结之功。前期临床研究发现，滋补肝肾、通络解毒法治疗PD疗效明显，且能减轻左旋多巴制剂的不良反应[18-20]。

本研究采用随机、双盲、安慰剂平行对照试验设计，观察滋肾平颤颗粒治疗PD患者NMS的临床疗效。本研究显示，治疗后2组PD患者运动障碍功能评分改善差异无统计学意义，但中西药合用可明显减少左旋多巴制剂的使用剂量，我们认为这对于缓解PD患者的NMS，减少自主神经功能障碍的发生，改善PD睡眠质量，延缓病情进展具有积极意义。滋肾平颤颗粒可以明显改善PD患者自主神经功能障碍，治疗4周起即优于对照组，在便秘、流涎、夜尿多和多汗4个方面疗效显著。总之，滋肾平颤颗粒能有效提高患者的睡眠质量，在延长入睡时间及减少夜尿症、噩梦、幻觉方面疗效显著。

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Clinical Study on Treatment of Non-motor Symptoms of Parkinson Disease by Zishen Pingchan Granules

YUAN Xiao-lei, YE Qing, YUAN Can-xing, ZHOU Jie (Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of Zishen Pingchan Granules in treating non-motor symptoms (NMS) of Parkinson disease (PD). Methods A randomized, double-blind, placebo-controlled trial was used. 124 patients with PD were randomly divided into the treatment group (n=62) and the control group (n=62). Patients not yet taking Western medicine were suspended the application of Western medicine, receiving direct TCM treatment. Patients who had already taken Western medicine were added TCM on the basis of original medicine dosage and method. The treatment group was given Zishen Pingchan Granules, while the control group was treated with placebo granule, once a bag, twice a day. The treatment lasted for 12 weeks. The clinical efficacy was assessed by using unified PD rating scale (UPDRSⅡ–Ⅲ), the scale for outcomes in PD for autonomic symptoms (SCOPA-AUT), Parkinson disease sleep scale (PDSS) and dosage of levodopa. Results The UPDRSⅡ and UPDRS Ⅲscores of the treatment group and the control group after 4, 8, and 12 week of treatment had no difference at each time point compared with before treatment (P＞0.05). There was no statistical significance in scores of UPDRSⅡ and UPDRSⅢ after treatment (P＞0.05). Efficacy of SCOPA-AUT in treatment group after treatment was significantly better than the control group; There was statistical significance in constipation, salivation, nocturia and sweating in SCOPA-AUT between the two groups after treatment (P＜0.05). Compared with before treatment, PDSS scores in treatment group after 8 and 12 weeks of treatment increased significantly (P＜0.05). After 4, 8, and 12 weeks of treatment, PDSS scores in treatment group were much higher than control group (P＜0.01). By comparing PDSS scorein the two groups before and after treatment, it showed that treatment group had better efficacy in extending the time to sleep, reducing nocturia, nightmares, and hallucinations (P＜0.05). After 12 weeks of treatment, dosage of levodopa in control group increased significantly, which treatment group was much lower than the control group (P＜0.05). Conclusion Zishen Pingchan Granules can improve the autonomic dysfunctionin and sleep quality of PD patients, and can significantly reduce the dosage of levodopa.

Zishen Pingchan Granules; Parkinson disease; randomized double-blind trial; non-motor symptoms; dosage of levodopa

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.09.007

R277.725

A

1005-5304(2017)09-0025-05

2017-01-09）

（

2017-02-26；编辑：季巍巍）

上海市科委重大项目（15401970100）；国家自然科学基金面上项目（81673726）；国家中医临床基地龙医学者-育苗计划（LYTD-34）;上海市科委中医引导项目（17401934600）

叶青，E-mail：yeqing1982889@163.com