玻璃体注射康柏西普联合视网膜光凝治疗糖尿病黄斑水肿

曾仁攀 梁小琼 王国平 杜立夏

·临床研究·

玻璃体注射康柏西普联合视网膜光凝治疗糖尿病黄斑水肿

曾仁攀 梁小琼 王国平 杜立夏

目的 探讨玻璃体内注射康柏西普联合视网膜激光光凝术治疗糖尿病黄斑水肿的临床效果。方法 将148例患者(250只眼)采用随机数字表法分为A组(联合组康柏西普+激光光凝术)、B组(对照组激光光凝术)各125只眼,对比分析两组患者的临床治疗效果。结果 治疗前两组患者的最佳矫正视力(BCVA)和黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)差异不具有统计学意义(P>0.05),对照组治疗3个月、6个月后的BCVA和CMT较治疗前均得到显著的改善(P<0.05),联合组治疗1个月、3个月、6个月后的BCVA和CMT较治疗前均得到显著的改善(P<0.05)。治疗后第1、3、6个月联合组的BCVA、CMT值均明显优于对照组(P<0.05)。治疗前后两组患者的眼压(IOP)测定值差异不具有统计学意义(P>0.05)。结论 玻璃体内注射康柏西普联合视网膜激光光凝术治疗糖尿病黄斑水肿较单独采用激光光凝术治疗具有更加显著的临床效果。

康柏西普; 玻璃体腔注射; 视网膜激光光凝; 糖尿病黄斑水肿

糖尿病性黄斑水肿(Diabetic macular edema,DME)是糖尿病性视网膜病变的严重并发症之一,可发生在糖尿病的任意阶段。也是糖尿病患者视力下降的常见因素,长期黄斑水肿会导致患者视功能不可逆损失,会对患者的日常生活造成严重影响[1]。激光光凝术是治疗DME的常见方法,虽然能够使糖尿病黄斑水肿中度视力丧失的风险减少约50%,缓解临床病症,阻止病情发展,但其治疗时间较长,对矫正视力的改善效果不显著。康柏西普(Conbercept)是中国第一个具有全球自主知识产权的新一代多靶点抗VEGF融合蛋白。它系一种VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的全人源化抗VEGF融合蛋白,能竞争性阻断VEGF和胎盘生长因子与内源性受体结合,成为新一代多靶点抗VEGF融合蛋白[2]。该药物治疗DME的疗效还未见报道。本研究率先研究了康柏西普联合黄斑区激光光凝对DME的治疗效果,并与单独黄斑区激光光凝术治疗DME进行对比分析,观察其临床效果及优势。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取武警四川省总队医院眼科门诊148例糖尿病性视网膜病变患者(250只眼)采用随机数字表法分为联合组(康柏西普+激光光凝术)、对照组(激光光凝术)各125只眼。纳入标准为ETDRS定义的临床有意义的黄斑水肿[3]。联合组70例患者(125眼),年龄45～82岁,平均年龄(65.1±7.1)岁,男32例、女38例,最佳矫正视力(BCVA)(0.51±0.13)(LogMAR),黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)(524.8±46.3)(um),眼内压(IOP)(13.3±1.9)(mmHg),平均糖尿病病程(14.7±6.1)年。对照组78例患者(125只眼),年龄50～81岁,平均年龄(64.8±6.8)岁,男35例、女43例,BCVA(0.52±0.17)(LogMAR),CMT(528.4±51.0)(um),IOP(13.6±2.0)(mmHg),平均糖尿病病程(15.0±5.0)年。两组患者的年龄、性别、病程等基础资料构成差异均无统计学意义(P>0.05)。

纳入诊断标准:(1)糖尿病诊断依据1999年世界卫生组织糖尿病专业委员会制定的诊断标准[3]:①空腹血糖≥7.0mmol/L;②随机血糖≥11.1mmol/L;③OGTT 2h血糖值≥11.1mmol/L;上述3点任何一点满足即可诊断;(2)有临床意义的糖尿病性黄斑水肿:①距黄斑中心凹500微米以内的视网膜增厚;②距黄斑中心凹500微米以内的硬性渗出,伴随相关的邻近视网膜增厚;③距黄斑中心凹一个视盘直径范围内的≥1个视盘面积的视网膜增厚[3]。(3)患者的血糖控制稳定,糖尿病视网膜病变III期、IV期以上的患者;(4)获得患者的知情同意及本院医学伦理委员会的批准。排除标准:(1)合并青光眼、眼科手术病史的患者;(2)由于血液系统疾病、肾脏疾病引起的视神经病变的患者;(3)合并高血压疾病的患者(收缩压/舒张压>140/90mmHg);(4)合并其他眼底病变的患者。

1.2 治疗方法

对照组78例患者(125只眼)实施激光光凝术,采用532nm眼底激光(德国蔡司公司)行黄斑格栅样光凝,距中心凹500um以外,光斑直径为100um,曝光时间为0.1s,能量100～200mw,光斑间隔1个光斑直径,使用C形光凝。

联合组70例患者(125只眼)采用玻璃体注射康柏西普+激光光凝术治疗,在激光光凝术治疗一周前进行以下步骤。所有患者在手术前3天滴注可乐必妥眼液(日本参天制药中国有限公司),4滴/d,术前倍诺喜滴眼液(参天制药中国有限公司)三次表面麻醉,患者保持仰卧位。常规消毒铺巾,采用开睑器撑开患者眼睑,以5%聚维酮碘溶液对结膜囊消毒,并用生理盐水对其进行冲洗。使用30G针头1ml的一次性注射器抽取康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司)0.05ml,于颞上角膜缘后3.5～4.0mm处,在睫状体平坦处进针。此处应注意针尖应垂直眼球壁,在瞳孔区确定针头进入玻璃体腔内部,慢慢推注康柏西普,结束后拔出针头,并用棉签轻压针眼处30秒。涂典必殊眼膏,包术眼,左氧氟沙星滴眼液点术眼一周,一日四次。

1.3 观察指标

检测并记录两组患者治疗前、治疗后1个月、3个月、6个月各时点的最佳矫正视力(BCVA)、黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)、眼内压(IOP)变化情况。

选用标准对数视力表检测患者视力,同时给予患者裂隙灯、眼底检测。选用Heidelberg OCT成像仪检测患者黄斑中心区视网膜厚度(CMT),扫描参数如下:Volume Scan模式,ART为16帧,选用OCT软件进行分析。采用日本日本拓普康(TOPCON)CT-80A非接触式眼压计测定两组患者治疗前后眼压。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前后两组患者的最佳矫正视力BCVA变化情况

治疗前2组患者的BCVA值差异不具有统计学意义(P>0.05),对照组治疗3个月、6个月后的BCVA较治疗前均得到显著的提高(P<0.05),联合组治疗1个月、3个月、6个月后的BCVA较治疗前均得到显著的提高(P<0.05)。治疗后第1、3、6个月联合组的BCVA值优于对照组(P<0.05)。见表1。

2.3 治疗前后两组患者的IOP变化情况

治疗前后2组患者的IOP测定值差异不具有统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1 治疗前后2组患者的最佳矫正视力BCVA变化情况

注：与治疗前比较aP<0.05

2.2 治疗前后两组患者的CMT变化情况

治疗前2组患者的CMT值差异不具有统计学意义(P>0.05),对照组治疗3个月、6个月后的CMT较治疗前均得到显著的提高(P<0.05),联合组治疗1个月、3个月、6个月后的CMT较治疗前均得到显著的提高(P<0.05)。治疗后第1、3、6个月联合组的CMT值显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组患者的CMT值变化情况

注：与治疗前比较aP<0.05

表3 治疗前后两组患者的IOP变化情况

3 讨论

研究发现VEGF在糖尿病视网膜病变的发生发展中起着关键性作用,主要体现在两方面,一是诱导新生血管生成的作用,即诱导内皮细胞增殖、迁移和新的毛细血管形成;二是增加血管通透性的作用。激光是治疗DME疾病的常见措施,可以直接封闭扩张的毛细血管与微血管瘤渗漏,还可以刺激视网膜色素上皮细胞再生,消退水肿。但黄斑激光光凝术会给患者带来色觉损伤、夜盲、视网膜色素上皮细胞化生及视网膜中央凹灼伤等不良现象,且治疗时间较长,远期疗效有限[4]。因此,本研究在激光治疗的基础上联合抗VEGF(康柏西普眼内注射)进行联合治疗,以提高其临床疗效。

康柏西普是一种新型抗VEGF融合蛋白,其生物利用度高,能够通过抑制新生血管形成、降低血管通透性、调节血-视网膜屏障通透性等方式,促进视网膜内渗液的吸收,消退黄斑水肿[5]。我们的研究发现黄斑激光治疗前注射康柏西普可以更有效降低视网膜厚度,消退黄斑区水肿,从而形成有效激光斑,同时有效的激光光凝也能稳定康柏西普的治疗效果,避免反复注射,两者联合治疗能够相互协同促进,更好的改善视力,达到更好的临床效果。本研究结果显示,在视力方面单独激光光凝治疗3个月后视力才开始有明显改善,治疗6个月后较治疗前基线视力提高大约仅1行,而联合组患者治疗1个月后就有显著视力提高,治疗6个月后视力提高大约3行。CMT的变化情况与视力的变化情况一致。这说明单独使用激光光凝术虽然也能在一定程度上提高视力和减轻黄斑水肿,但其发挥作用缓慢,3个月左右才有明显改善,不及联合康柏西普治疗效果迅速。而且激光光凝术联合康柏西普治疗疗效显著优于单用激光光凝治疗,这与国外类似研究结论一致[6]。康柏西普联合激光光凝(视力平均提高三行、CMT平均降低288.0um)比雷珠单抗联合激光光凝治疗[6](视力平均提高5.7个字母,CMT平均降低171.8um)更有优势。因此可以看出,新型抗VEGF融合蛋白康柏西普较既往抗VEGF单克隆抗体有更好的疗效。这主要取决于康柏西普系多靶点制剂,全人源化,亲和力高,比天然受体或单克隆抗体能更紧密地结合VEGF,不但强力阻断VEGF-A所有亚型,而且还能阻断VEGF-B和胎盘生长因子(PlGF)[7]。另外两组患者还进行了眼压的观察和比较,两组患者治疗前后眼压无明显改变,所以可以看出康柏西普眼内注射不会导致眼压的升高。

康柏西普玻璃体腔注射安全性高,本研究中无一例发生心脑血管意外、眼内炎、青光眼、视网膜脱离、葡萄膜炎等并发症及全身不良反应,其中少数病人可有少量结膜下出血、轻微异物感及流泪,无需特殊处理均能自行缓解或者出血自行吸收。本研究应用视力和OCT对康柏西普联合激光光凝治疗DME的疗效进行了结构和功能两方面的评估,并与单用激光光凝治疗进行对比。为临床的推广应用提供了依据。但是本研究也存在单中心研究、随访时间较短等方面的局限性,为此今后还需要进行多中心、长随访来进一步评估康柏西普联合激光光凝治疗DME的疗效和安全性。

综上,玻璃体内注射康柏西普联合激光光凝治疗糖尿病黄斑水肿具有显著疗效,优于单用激光光凝治疗,临床值得推广应用。

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The efficacy of intravitreal injection conbercept with retina laser treatment to treat diabetic macular edema

ZENGRen-pan,LIANGXiao-qiong,WANGGuo-ping,DULi-xia

(DepartmentofOphthalmology.SichuanProvincialCorpsHospital,ChinesePeople'sArmedPoliceForces,Leshan,Sichuan,614000)

Objective To explore the differences of two treatment methods for diabetic macular edema.Methods 148 patients(250 eyes)were randomly divided into A group(combination treatment group:Conbercept+laser photocoagulation)and B group(control group:laser photocoagulation)each in 125 eyes,we analysis the results of the two groups.Results Before treatment,the differences of BCVA and CMT for the two groups were not statistically significant(P>0.05).The BCVA and CMT were significantly improved(P<0.05)after 3 and 6 months of treatment in B group.The BCVA and CMT were significantly improved(P<0.05)after 1,3 and 6 months of treatment in A group.The BCVA and CMT of A group is better than B group after 1,3 and 6 months of treatment(P<0.05).The IOP value differences before and after treatment of the two groups were not statistically significant(P>0.05).Conclusion Intravitreal Conbercept with retinal laser photocoagulation is more effective than laser photocoagulation alone to treat diabetic macular edema.

Conbercept; Retinal laser photocoagulation; Diabetic macular edema

本研究由乐山市重点科技计划项目资助(基金编号:16SZD135)

614000,四川乐山,武警四川省总队医院眼科

曾仁攀,E-mail:89103440@qq.com

10.3969/j.issn.1674-9006.2017.02.006

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