高通量血液透析终末期肾病患者口服瑞舒伐他汀、辛伐他汀后血清炎症因子和血脂水平对比观察

徐芳，聂大庆，陈文莉

(1华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院，武汉 430000；2长春中医药大学附属医院)

高通量血液透析终末期肾病患者口服瑞舒伐他汀、辛伐他汀后血清炎症因子和血脂水平对比观察

徐芳1，聂大庆2，陈文莉1

(1华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院，武汉 430000；2长春中医药大学附属医院)

目的 比较高通量血液透析终末期肾病患者口服瑞舒伐他汀、辛伐他汀后血清炎症因子和血脂水平变化。方法 78例终末期肾病患者随机分为瑞舒伐他汀组40例与辛伐他汀组38例，两组均接受高通量血液透析，瑞舒伐他汀组在此基础上口服瑞舒伐他汀，辛伐他汀组在此基础上口服辛伐他汀，比较两组血清炎症因子[超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)]及血脂[总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]。结果 与辛伐他汀组比较，瑞舒伐他汀组治疗后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平降低(P均<0.05)；与同组治疗前比较，两组治疗后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平降低(P均<0.05)。与辛伐他汀组比较，瑞舒伐他汀组治疗后LDL-C水平降低(P<0.05)；与同组治疗前比较，两组治疗后TC、TG、LDL-C水平降低，HDL-C水平升高(P均<0.05)。结论 瑞舒伐他汀、辛伐他汀均能降低血清hs-CRP、TNF-α、IL-6及TC、TG水平，升高LDL-C水平，但瑞舒伐他汀效果更佳。

瑞舒伐他汀；辛伐他汀；超敏C反应蛋白；肿瘤坏死因子α；白细胞介素6；总胆固醇；甘油三酯；低密度脂蛋白胆固醇；高密度脂蛋白胆固醇

终末期肾病是慢性肾病晚期共有的临床综合征，其肾小球滤过率下降，诸如尿酸、血脂、电解质代谢紊乱，进而引起高血脂血症、高尿酸血症、高磷血症等。维持性血液透析是治疗终末期肾病的主要技术，包括低通量血液透析、高通量血液透析(HFHD)和联机血液透析滤过，>80%的患者需要依靠透析维持生命[1,2]。得益于维持性血液透析技术的发展，终末期肾病患者的预后有了较大改善，但预后仍然较差，5年生存率为33.0%～54.3%[3]。维持性血液透析各种近远期并发症影响着终末期肾病的预后，营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征是透析过程中出现的常见综合征，其可造成患者血清微炎症状态，而微炎症状态可引起营养不良和动脉粥样硬化，形成恶性循环[4]。常规的低通量血液透析对中、大分子炎症因子较难清除，HFHD仅能部分清除[5]。文献[6～8]报道，维持性血液透析患者应用他汀类降脂药物可改善血脂及微炎症状态。瑞舒伐他汀为美国FDA于2003年批准上市的第三代他汀类药物，其在降脂、抗动脉粥样硬化及心血管事件上优于其他二代他汀类药物。本研究比较了高通量血液透析终末期肾病患者口服瑞舒伐他汀、辛伐他汀后血清炎症因子和血脂水平变化，旨在为临床用药选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年2月～2016年3月华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院收治的终末期肾病患者78例。纳入标准：①确诊为终末期肾病患者；②均接受规范血液透析治疗且透析龄均>6个月；③患者治疗前无明显感染征象。排除标准：①不符合终末期肾病诊断标准者；②既往精神病、恶性肿瘤、胃肠道疾病、自身免疫性疾病史；③对试验中用药敏感患者；④临床随访资料不完整或不配合试验者；⑤接受其他降脂药治疗者。所有患者随机分为两组，瑞舒伐他汀组40例，男28例，女12例；年龄(58.40±14.62)岁；BMI(22.89±1.85)kg/m2；透析频率(2.71±0.46)次/周；血红蛋白(78.40±17.42)g/L；MQSGA评分(11.57±2.99)分；原发病中慢性肾小球肾炎20例，糖尿病肾病11例，高血压肾病9例。辛伐他汀组38例，男26例，女12例；年龄(56.97±13.0)岁；BMI(23.95±2.82)kg/m2；透析频率(2.79±0.41)次/周；血红蛋白(79.10±11.4)g/L；MQSGA评分(12.24±3.06)分；原发病中慢性肾小球肾炎18例，糖尿病肾病12例，高血压肾病8例。该研究征得患者及家属同意，并签署知情同意书，经医院伦理委员会批准实施。

1.2 HFHD方法及瑞舒伐他汀、辛伐他汀应用 两组患者均采用HFHD(高通量透析器，德国，费森尤斯聚砜膜F60)治疗，表面积为1.3～1.4 m2，透析液流量为每分钟500～800 mL，超滤系数为60 mL/(h·mmHg)，血流速度为每分钟200～300 mL，每周3次，每次透析4～5 h，连续治疗6个月。瑞舒伐他汀组在此基础上口服瑞舒伐他汀(阿斯利康公司)，10 mg，1次/d，治疗6个月；辛伐他汀组在此基础上口服辛伐他汀(德国拜耳公司)，20 mg，1次/d，治疗6个月。

1.3 血清炎症因子及血脂检测 采集患者治疗前后静脉血，免疫比浊法检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)，ElISA试剂盒检测白细胞介素6(IL-6)；日本东芝全自动生化检测仪检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

2 结果

2.1 两组血清炎症因子比较 结果见表1。

表1 两组血清炎症因子水平比较

注：与辛伐他汀组比较，*P<0.05；与同组治疗前比较，△P<0.05。

2.2 两组血脂水平比较 结果见表2。

表2 两组血脂水平比较

注：与辛伐他汀组比较，*P<0.05；与同组治疗前比较，△P<0.05。

3 讨论

维持性血液透析是终末期肾病的有效治疗方法，但透析所伴发的心脑血管并发症较多，患者预后仍较差，西方国家血液透析患者年病死率为20%～30%[9]。微炎症是血液透析患者并发心脑血管事件和死亡的独立危险因素。微炎症状态时，血液透析患者全身无明显临床感染征象，但血清炎症介质如IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平持续升高[10,11]。对炎症因子的清除常采用维持性血液透析，而常规低通量血液透析对中、大分子的溶质清除效果较差[12]。HFHD由于采用高分子聚合物膜，具有较高的扩散能力和水力学通透性，再加上良好的生物相容性，通过对流、弥散及吸附方式对溶质清除，可保证在清除小分子溶质的基础上，提高对中、大分子溶质的清除率[5]。易晔等[6]将糖尿病肾病患者分成HFHD组和低通量血液透析组，发现低通量血液透析组透析后IL-6、TNF-α、hs-CRP、丙二醛较透析前显著升高，过氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶显著降低，而HFHD组透析后IL-6、TNF-α、hs-CRP、丙二醛较透析前显著降低，过氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶显著升高，提示长期低通量血液透析可加重体内氧化应激水平及炎症反应，而HFHD可缓解氧化应激及炎症反应。

许多研究表明，长期维持性血液透析患者存在脂质代谢紊乱，机制可能包括：①脂蛋白酶功能缺陷常发生于尿毒症患者，该酶功能缺陷可导致极低密度脂蛋白代谢紊乱，升高极低密度和低密度脂蛋白水平；②血液透析中肾上腺素阻滞剂或醋酸盐透析液及肝素的应用，可促进TG的合成；③肾功能不全可引起肾脏对血脂及代谢物清除能力降低，引起血脂升高[13]。故长期血液透析会引起血脂升高。李开龙等[7]将100例维持性血液透析患者分为两组，阿托伐他汀组口服20 mg/d阿托伐他汀钙片，对照组不服用任何降脂药物，治疗6个月后发现，阿托伐他汀组TG、LDL、TC均较治疗前明显下降，而HDL较治疗前明显升高，阿托伐他汀组治疗后血脂水平显著低于对照组；对照组心血管事件发生率显著高于阿托伐他汀组。刘吉国等[8]将44例糖尿病肾病维持性血液透析患者随机分为两组，氟伐他汀治疗组口服氟伐他汀20 mg，1次/d，治疗3个月，发现氟伐他汀治疗组血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、TG、TC水平均下降，且显著低于非氟伐他汀治疗组。表明将他汀类降脂药用在维持性血液透析患者中，可显著降低血脂水平，减轻微炎症状态。

他汀类降脂药可分为三代，第一代通过发酵方法而得到，以辛伐他汀为代表；第二代为人工合成的消旋体，以氟伐他汀为代表；第三代为对映体，以罗伐他汀和瑞舒伐他汀为典型。瑞舒伐他汀于2003年经美国PDA批准上市[14]，通过作用于肝脏中脂质合成的限速酶HMG-CoA还原酶而调节脂质代谢。瑞舒伐他汀主要药理学作用包括抗动脉粥样硬化、逆转，抗炎，抑制胆固醇脂在巨噬细胞中的堆积，抑制LDL氧化，抑制平滑肌细胞增殖、迁移[15～17]。文献[16]报道了一项大规模、多中心的随机对照研究，该研究比较了瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等几种降脂药的降脂效果，发现瑞舒伐他汀在降低LDL-C、升高HDL-C效果上比同剂量或高剂量的阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀效果更佳，抗动脉粥样硬化能力更强。然而，目前尚无研究比较瑞舒伐他汀、辛伐他汀对维持性血液透析患者血脂和微炎症状态的影响。本研究显示，两组治疗后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均较治疗前下降，表明辛伐他汀与瑞舒伐他汀均可有效降低维持性血液透析患者微炎症状态；瑞舒伐他汀组治疗后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平低于辛伐他汀组，提示瑞舒伐他汀在改善微炎症状态上优于辛伐他汀，其机制可能为通过抑制IL-6 mRNA的生成而抑制IL-6蛋白的合成，同时抑制CoA-HMG还原酶活性和阻断CRP的合成而抑制微炎症状态[17]。本研究还显示，两组治疗后TC、TG、LDL-C水平均较治疗前下降，HDL-C较治疗前升高，表明瑞舒伐他与辛伐他汀都可显著的降低血脂；瑞舒伐他组治疗后TC、TG、LDL-C水平低于辛伐他汀组，HDL-C水平显著高于辛伐他汀组，提示瑞舒伐他汀在维持性血液透析中降血脂效果优于辛伐他汀。这与Nissen等[16]研究对瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀4种药物的降脂效果研究结果类似。近期一项研究指出[18]，对血透患者分别应用阿托伐他汀和罗伐他汀，发现阿托伐他汀和罗伐他汀均可降低血透患者血脂水平、降低患者微炎症水平，且无明显不良反应，提示对血透患者应用罗伐他汀也是安全可靠的。新英格兰医学的一项随机双盲对照研究也指出，对血透患者应用罗伐他汀可有效降低血脂水平，但对心血管事件的发生与对照组相比无显著差异，这也提示罗伐他汀可以安全的应用于血液透析患者[19]。

总之，瑞舒伐他汀、辛伐他汀均能降低血清hs-CRP、TNF-α、IL-6及TC、TG水平，升高LDL-C水平，但瑞舒伐他汀治疗效果更佳。

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摘自《中国学术期刊(光盘版)检索与评价数据规范》(修订版CAJ-CD B/T 1-2006)

Comparison of changes in serum inflammatory cytokines and lipid levels after oral administration of rosuvastatin and simvastatin in patients with end-stage renal disease receiving high-throughput maintenance hemodialysis

XUFang1,NIEDaqing,CHENWenli

(1WuhanCentralHospitalAffiliatedtoHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430000,China)

Objective To compare the changes in serum inflammatory cytokines and lipid levels after oral administration of rosuvastatin and simvastatin in patients with end-stage renal disease receiving high-throughput maintenance hemodialysis. Methods Seventy-eight patients with end-stage renal disease were randomly divided into the rosuvastatin group and simvastatin group. Patients in the two groups

high-throughput maintenance hemodialysis, followed by oral administration of rosuvastatin in the rosuvastatin group and simvastatin in the simvastatin group. We compared the levels of serum inflammatory cytokines [high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), tumor necrosis factor-α (TNF-α), and interleukin-6 (IL-6)] and lipids [total cholesterol (TC), triglyceride (TG), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C)].Results Compared with the simvastatin group, the levels of hs-CRP, IL-6, and TNF-α decreased after treatment in the rosuvastatin group (allP<0.05). The levels of hs-CRP, IL-6, and TNF-α significantly decreased after treatment in these two groups as compared with those before treatment (allP<0.05). Compared with the simvastatin group, LDL-C decreased after treatment in the rosuvastatin group (P<0.05). The levels of TC, TG, and LDL-C significantly decreased, while HDL-C increased after treatment in these two groups as compared with those before treatment (allP<0.05).Conclusion Both rosuvastatin and simvastatin can decrease the levels of hs-CRP, TNF-α, IL-6, TC, and TG, and increase the LDL-C level, but the efficacy of rosuvastatin is better than that of simvastatin.

rosuvastatin; simvastatin; high-sensitivity C-reactive protein; tumor necrosis factor-α; interleukin-6; total cholesterol; triglyceride; low-density lipoprotein cholesterol; high-density lipoprotein cholesterol

国家自然科学基金青年基金资助项目(81400734)；湖北省科技厅基金资助项目(2015CFB241)；武汉市卫计委基金资助项目(WZ13D08)。

徐芳(1977-)，女，本科，护士长，主要研究方向为常见肾脏病的研究。E-mail: xufang2223@126.com

陈文莉(1969-)，女，硕士，主任医师，主要研究方向为肾脏病的基础与临床。E-mail: wenlichenwuhan@126.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.31.007

R587

A

1002-266X(2017)31-0025-04

2017-03-13)

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