立体定向血肿抽吸术治疗轻中度自发性基底核区出血的临床效果及其对血清基质金属蛋白酶9、超敏C反应蛋白水平的影响

廖洪民，王 勇，黄建军，辛元君，郑 涛，朱家伟，刘 旭

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立体定向血肿抽吸术治疗轻中度自发性基底核区出血的临床效果及其对血清基质金属蛋白酶9、超敏C反应蛋白水平的影响

廖洪民，王 勇，黄建军，辛元君，郑 涛，朱家伟，刘 旭

目的 观察立体定向血肿抽吸术治疗轻中度自发性基底核区出血的临床效果，探讨其对血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平的影响。方法 选取2014—2016年贵州航天医院收治的自发性基底核区出血患者95例，根据出血量及治疗方法分为轻度出血行保守治疗者27例(A组)、轻度出血行立体定向血肿抽吸术者30例(B组)、中度出血行保守治疗者18例(C组)和中度出血行立体定向血肿抽吸术者20例(D组)。治疗后14 d，4组患者均复查CT，记录其血肿清除率及脑水肿体积；比较A组和B组、C组和D组患者治疗前及治疗后3、7、14 d血清MMP-9、hs-CRP水平；比较A组和B组、C组和D组患者治疗前及治疗后14、30 d美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分；随访3个月，记录4组患者格拉斯哥预后量表(GOS)评分；观察B组和D组患者治疗期间并发症发生情况。结果 治疗后14 d，B组和D组患者血肿清除率分别高于A组和C组，脑水肿体积分别小于A组和C组(P<0.05)。时间和方法在血清MMP-9和hs-CRP水平上存在交互作用(P<0.05)；时间和方法在血清MMP-9和hs-CRP水平上主效应显著(P<0.05)；治疗后3、7、14 d B组和D组患者血清MMP-9、hs-CRP水平分别低于A组和C组(P<0.05)。时间和方法在NIHSS评分上存在交互作用(P<0.05)；时间和方法在NIHSS评分上主效应显著(P<0.05)；治疗后14、30 d B组和D组患者NIHSS评分分别低于A组和C组(P<0.05)。随访3个月，B组和D组患者GOS评分分别高于A组和C组(P<0.05)。治疗期间，B组和D组患者发生再出血2例，均未发生手术相关死亡及颅内感染。结论 立体定向血肿抽吸术治疗轻中度自发性基底核区出血的临床效果确切，可有效清除血肿、减轻脑水肿、降低血清MMP-9和hs-CRP水平并改善患者远期预后，且安全性较高。

出血，基底核；立体定向抽吸术；治疗结果；基质金属蛋白酶9；C反应蛋白质

廖洪民，王勇，黄建军，等.立体定向血肿抽吸术治疗轻中度自发性基底核区出血的临床效果及其对血清基质金属蛋白酶9、超敏C反应蛋白水平的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(6)：88-92.[www.syxnf.net]

LIAO H M，WANG Y，HUANG J J，et al.Clinical effect of stereotactic hematoma aspiration on mild to moderate spontaneous basal ganglia hemorrhage and the impact on serum levels of MMP-9 and hs-CRP[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(6)：88-92.

自发性脑出血是神经科常见急危重症之一，其病死率和致残率均较高。临床研究表明，炎性反应在自发性脑出血后继发性脑损伤中发挥着重要作用，其中基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)与脑出血后脑水肿密切相关，MMP-9可与其他炎性因子协同参与脑出血后炎性反应及脑水肿的发生发展[1-2]。超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)是高度敏感的炎性标志物。临床研究表明，脑出血患者hs-CRP水平越高则预后越差，hs-CRP可作为评估患者病情及预后的指标[3]。目前，脑出血患者主要采用保守治疗和手术治疗，常用的手术方式包括微骨窗显微血肿清除术、神经内镜血肿清除术及立体定向血肿抽吸术，其中立体定向血肿抽吸术具有定位精确、手术创伤小、患者耐受性好等优点[4]，其治疗脑深部出血效果较好。本研究旨在观察立体定向血肿抽吸术治疗轻中度自发性基底核区出血的临床效果，探讨其对血清MMP-9、hs-CRP水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)出血量20～50 ml；(2)伴有明显神经功能障碍；(3)有高血压病史或发病时血压升高；(4)发病至入院时间≤24 h；(5)病情无恶化趋势；(6)格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分≥9分；(7)未发生脑疝；(8)近期未发生过急性感染性疾病。排除标准：(1)脑血管畸形、颅内动脉瘤、脑肿瘤等引起的继发性脑出血者；(2)有严重心、肺、肝、肾等脏器疾病或恶性肿瘤者；(3)合并血液系统疾病、其他出血性疾病或有出血倾向者；(4)住院期间死亡者。

1.2 一般资料 选取2014—2016年贵州航天医院收治的自发性基底核区出血患者95例，均经颅脑CT检查确诊，且出血未破入脑室或脑室内仅有少量积血，其中出血量为20～30 ml者定义为轻度出血，出血量为31～50 ml者定义为中度出血。根据出血量及治疗方法将所有患者分为轻度出血行保守治疗者27例(A组)、轻度出血行立体定向血肿抽吸术者30例(B组)、中度出血行保守治疗者18例(C组)和中度出血行立体定向血肿抽吸术者20例(D组)。A组和B组、C组和D组患者年龄、性别、出血量比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1、2)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者或其家属对本研究知情同意并签署知情同意书。

表1 不同治疗方法治疗的轻度出血患者一般资料比较

Table 1 Comparison of general information in mild bleeding patients treated by different therapeutic methods

组别例数年龄(x±s，岁)性别(男/女)出血量(x±s，ml)A组2760 4±6 220/725 5±2 4B组3057 8±8 424/626 2±2 7t(χ2)值1 3170 283a1 029P值0 1930 5940 308

注：a为χ2值

1.3 治疗方法 A组和C组患者采用保守治疗，包括氨甲环酸止血、复方甘露醇降颅内压、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠营养神经、硝酸甘油或非洛地平缓释片降血压等。B组和D组患者采用立体定向血肿抽吸术治疗，均于发病后6～24 h内进行手术，具体如下：行头皮局部麻醉，安装脑立体定向头架(深圳安科公司，ASA-602S型)，行颅脑CT扫描检查(层厚5 mm)，计算血肿总量并选择血肿最大层面中心或偏后1～2 cm处作为靶点，计算靶点X、Y、Z轴坐标；根据靶点坐标调整导向器，于额部或颞部头皮做一小切口，颅骨钻孔后探针刺破硬脑膜，将血肿穿刺针导入颅内血肿处，5 ml注射器缓慢低负压抽吸血肿，血肿硬韧不易抽出时改用血肿排空器碎吸血肿；当血肿抽出量达到血肿总量的60%～70%时停止抽吸，退出穿刺针或排空器，将带有侧孔的F12硅胶引流管前端置入血肿腔内，确诊无活动性出血后缝合头皮小切口并固定引流管。术后24 h内复查CT，根据残留血肿量给予尿激酶3～5万U加入0.9%氯化钠溶液3～4 ml稀释后注入血肿腔，夹闭引流管，2 h后开放引流管，2次/d。复查CT显示血肿清除量≥血肿总量的90%即可拔除引流管。

表2 不同治疗方法治疗的中度出血患者一般资料比较

Table 2 Comparison of general information in moderate bleeding patients treated by different therapeutic methods

组别例数年龄(x±s，岁)性别(男/女)出血量(x±s，ml)C组1858 1±7 614/438 8±5 7D组2055 3±9 116/439 4±6 4t(χ2)值1 0230 028a0 304P值0 3130 8670 763

注：a为χ2值

1.4 观察指标 (1)治疗后14 d，4组患者均复查CT，记录血肿清除率及脑水肿体积；(2)比较A组和B组、C组和D组患者治疗前及治疗后3、7、14 d血清MMP-9、hs-CRP水平：采集患者肘静脉血5 ml，肝素抗凝，室温下3 000 r/min离心10 min，分离血清，于-80 ℃冰箱中冻存待测，采用双抗夹心酶联免疫吸附试验检测血清MMP-9水平(试剂盒购自美国R&D system)，采用免疫散射比浊法检测血清hs-CRP水平(试剂盒购自伊利康生物技术有限公司)，所有操作严格按照试剂盒说明书进行；(3)比较A组和B组、C组和D组患者治疗前及治疗后14、30 d美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分：采用NIHSS评分判定患者神经功能缺损程度，NIHSS评分越高表明患者神经功能缺损程度越重；(4)随访3个月，记录4组患者格拉斯哥预后量表(GOS)评分，GOS评分越高表明患者预后越好；(5)观察B组和D组患者治疗期间并发症发生情况。

2 结果

2.1 血肿清除率和脑水肿体积 治疗后14 d，B组和D组患者血肿清除率分别高于A组和C组，脑水肿体积分别小于A组和C组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表3、4)。

Table 3 Comparison of hematoma clearance rate and encephaledema volume in mild bleeding patients treated by different therapeutic methods after 14 days of treatment

组别例数血肿清除率(%)脑水肿体积(ml)A组2735 7±6 65 6±2 5B组3093 6±5 32 4±1 8t值36 6835 586P值<0 001<0 001

Table 4 Comparison of hematoma clearance rate and encephaledema volume in moderate bleeding patients treated by different therapeutic methods after 14 days of treatment

组别例数血肿清除率(%)脑水肿体积(ml)C组1832 8±4 78 9±3 4D组2091 2±3 74 5±2 2t值42 7784 679P值<0 001<0 001

2.2 血清MMP-9和hs-CRP水平 时间和方法在血清MMP-9和hs-CRP水平上存在交互作用(P<0.05)；时间和方法在血清MMP-9和hs-CRP水平上主效应显著(P<0.05)；治疗后3、7、14 d B组和D组患者血清MMP-9、hs-CRP水平分别低于A组和C组，差异有统计学意义(P<0.05，见表5、6)。

2.3 NIHSS评分和GOS评分 时间和方法在NIHSS评分上存在交互作用(P<0.05)；时间和方法在NIHSS评分上主效应显著(P<0.05)；治疗后14、30 d B组和D组患者NIHSS评分分别低于A组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)。随访3个月，B组和D组患者GOS评分分别高于A组和C组，差异有统计学意义(P<0.05，见表7、8)。

2.4 并发症 治疗期间，B组和D组患者发生再出血2例，均未发生手术相关死亡及颅内感染。

3 讨论

脑出血性损伤是由于出血导致的颅内占位效应及一系列继发性脑损伤，患者病死率和致残率均较高。采用外科手术清除颅内血肿可抑制血肿进一步扩大、减轻颅内占位效应，从而防止血肿分解产物损伤脑组织。既往研究表明，开颅手术在挽救脑出血患者生命中具有重要作用，但手术对脑组织创伤较大。近年来随着微创设备和技术发展，尽量减少手术创伤已成为脑出血的治疗趋势。近年来，立体定向血肿抽吸术在治疗脑深部出血方面显示出良好的应用前景，但其对脑出血患者预后的影响仍存有争议，尚需更多临床研究进一步证实。

Table 7 Comparison of NIHSS score at different time points and GOS score at the end of 3-month follow-up in mild bleeding patients treated by different therapeutic methods

组别例数NIHSS评分治疗前治疗后14d治疗后30dGOS评分A组2718 26±3 5416 63±3 8213 70±3 953 33±0 55B组3019 03±3 1514 60±3 74a11 57±3 42a3 70±0 60F(t)值F组间=2 425，F时间=1478 440，F交互=111 4722 418bP值P组间=0 038，P时间<0 001，P交互<0 0010 019

注：NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表，GOS=格拉斯哥昏迷量表；与A组比较，aP<0.05；b为t值

Table 8 Comparison of NIHSS score at different time points and GOS score at the end of 3-month follow-up in moderate bleeding patients treated by different therapeutic methods

组别例数NIHSS评分治疗前治疗后14d治疗后30dGOS评分C组1822 56±1 8920 72±1 8417 28±1 993 00±0 59D组2022 35±2 5219 25±2 40a15 65±2 16a3 45±0 68F(t)值F组间=3 658，F时间=665 928，F交互=11 1832 167bP值P组间=0 012，P时间<0 001，P交互=0 0010 037

注：与C组比较，aP<0.05；b为t值

表5 不同治疗方法治疗的轻度出血患者不同时间点血清MMP-9、hs-CRP水平比较

注：MMP-9=基质金属蛋白酶9，hs-CRP=超敏C反应蛋白；与A组比较，aP<0.05

表6 不同治疗方法治疗的中度出血患者不同时间点血清MMP-9、hs-CRP水平比较

注：与C组比较，aP<0.05

有研究表明，炎性反应在脑出血后继发性脑损伤中发挥着关键作用[5]。脑出血后红细胞、白细胞、巨噬细胞、凝血酶和血浆蛋白等进入脑组织，可刺激脑组织产生防御反应及激活小胶质释放炎性因子和趋化因子，吸引周围炎性细胞浸润。CASTILLO等[6]研究表明，脑出血后血肿周围脑组织局部血流量下降，白介素6、细胞间黏附分子1、肿瘤坏死因子等炎性因子水平升高，激活和趋化炎性细胞并释放多种生物活性物质，进而引发炎性反应。炎性反应可导致脑组织损伤、血-脑脊液屏障破坏及神经元凋亡。

基质金属蛋白酶在中枢神经系统炎性反应中的主要作用是降解脑血管基底膜、破坏血-脑脊液屏障，可导致脑出血和脑水肿。MMP-9是基质金属蛋白酶家族中与脑血管疾病关系最为密切的成员之一，其异常表达与血-脑脊液屏障破坏直接相关，是导致血管源性脑水肿和继发性脑组织损伤的关键因子[7]。正常脑组织内MMP-9表达量较低，但在出血周围脑组织缺血缺氧及炎性因子存在情况下，血管内皮细胞、小胶质、神经元等可大量分泌MMP-9并被血红蛋白降解产物、氧自由基激活。活化的MMP-9可通过水解粘连蛋白、胶原酶而破坏毛细血管间的紧密连接和基底膜，促进炎性浸润，增加血-脑脊液屏障通透性，进而导致脑水肿[8-9]。研究表明，血浆MMP-9水平可反映脑出血后脑水肿严重程度[10-11]。hs-CRP是一种炎性反应急性时相蛋白，其在白介素6介导下主要由肝脏合成、分泌，也可在其他组织局部(如神经元、单核细胞、淋巴细胞及动脉粥样硬化斑块内)合成。有研究表明，脑出血患者血清hs-CRP水平升高且其升高程度与出血量及神经损伤程度相关[12-13]。本研究结果显示，治疗后3、7、14 d B组和D组患者血清MMP-9、hs-CRP水平分别低于A组和C组，提示立体定向血肿抽吸术可有效降低轻中度自发性基底核区出血患者血清MMP-9、hs-CRP水平，抑制出血后炎性反应。

目前，早期清除血肿、解除脑组织压迫、减轻继发性脑损伤是治疗脑出血的主要目的。本研究旨在观察立体定向血肿抽吸术治疗轻中度自发性基底核区出血的临床效果，结果显示，治疗后14 d，B组和D组患者血肿清除率分别高于A组和C组，脑水肿体积分别小于A组和C组，提示立体定向血肿抽吸术可有效清除轻中度自发性基底核区出血患者血肿、减轻脑水肿；治疗后14、30 d B组和D组患者NIHSS评分分别低于A组和C组，提示立体定向血肿抽吸术可有效减轻轻中度自发性基底核区出血患者神经功能缺损程度；随访3个月，B组和D组患者GOS评分分别高于A组和C组，提示立体定向血肿抽吸术可有效改善轻中度自发性基底核区出血患者远期预后；治疗期间，B组和D组患者发生再出血2例，均未发生手术相关死亡及颅内感染，提示立体定向血肿抽吸术治疗轻中度自发性基底核区出血患者安全性较高。

综上所述，立体定向血肿抽吸术治疗轻中度自发性基底核区出血的临床效果确切，可有效清除血肿、减轻脑水肿、降低血清MMP-9、hs-CRP水平并改善患者远期预后，且安全性较高，值得临床推广应用。

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(本文编辑：谢武英)

Clinical Effect of Stereotactic Hematoma Aspiration on Mild to Moderate Spontaneous Basal Ganglia Hemorrhage and the Impact on Serum Levels of MMP-9 and hs-CRP

LIAOHong-min，WANGYong，HUANGJian-jun，XINYuan-jun，ZHENGTao，ZHUJia-wei，LIUXu

DepartmentofNeurosurgery，AerospaceHospitalofGuizhouProvince，Zunyi563003，China

Objective To observe the clinical effect of stereotactic hematoma aspiration on mild to moderate spontaneous basal ganglia hemorrhage，to investigate the impact on serum levels of MMP-9 and hs-CRP.Methods A total of 95 patients with spontaneous basal ganglia hemorrhage were selected in the Aerospace Hospital of Guizhou Province from 2014 to 2016，and they were divided into A group(with mild hemorrhage and treated by conservative treatment，n=27)，B group(with mild hemorrhage and treated by stereotactic hematoma aspiration，n=30)，C group(with moderate hemorrhage and treated by conservative treatment，n=18)and D group(with moderate hemorrhage and treated by stereotactic hematoma aspiration，n=20) according to bleeding amount and therapeutic methods.After 14 days of treatment，patients of the four groups

re-examination of CT to observe the hematoma clearance effect and encephaledema volume；serum levels of MMP-9 and hs-CRP before treatment，after 3 days，7 days and 14 days of treatment were compared between A group and B group，between C group and D group；NIHSS score before treatment，after 14 days and 30 days of treatment were compared between A group and B group，between C group and D group；patients of the four groups were followed up for 3 months，and the GOS score was recorded；incidence of complications of B group and D group was observed during the treatment，respectively.Results After 14 days of treatment，hematoma clearance rate of B group was statistically significantly higher than that of A group，meanwhile hematoma clearance rate of D group was statistically significantly higher than that of C group(P<0.05)；encephaledema volume of B group was statistically significantly smaller than that of A group，meanwhile encephaledema volume of D group was statistically significantly smaller than that of C group(P<0.05).There was interaction between time and method in serum levels of MMP-9 and hs-CRP(P<0.05)；main effects of time and method were significant in serum levels of MMP-9 and hs-CRP(P<0.05)；after 3 days，7 days and 14 days of treatment，serum levels of MMP-9 and hs-CRP of B group were statistically significantly lower than those of A group，meanwhile serum levels of MMP-9 and hs-CRP of D group were statistically significantly lower than those of C group(P<0.05).There was interaction between time and method in NIHSS score(P<0.05)；main effects of time and method were significant in NIHSS score(P<0.05)；after 14 days and 30 days of treatment，NIHSS score of B group was statistically significantly lower than that of A group，respectively，meanwhile NIHSS score of D group was statistically significantly lower than that of C group，respectively(P<0.05).At the end of 3-month follow-up，GOS score of B group was statistically significantly higher than that of A group，meanwhile GOS score of D group was statistically significantly higher than that of C group(P<0.05).During the treatment，2 cases of B group and 2 cases of D group occurred recurrence of hemorrhage，no one of B group or D group occurred surgical death or intracranial infection.Conclusion Stereotactic hematoma aspiration has certain clinical effect in treating mild to moderate spontaneous basal ganglia hemorrhage，can effectively removal the hematoma，relive the encephaledema，reduce the serum levels of MMP-9 and hs-CRP，improve the long-term prognosis，with relatively high safety.

Hemorrhage，basal ganglia；Stereotactic aspiration；Treatment outcome；Matrix metalloproteinase 9；C-reactive protein

中国航天科工集团医疗卫生科研项目(2014-LCYL-011)

R 743

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.06.023

2017-02-21；

2017-06-12)

563003贵州省遵义市，贵州航天医院神经外科