自身免疫性胰腺炎的诊治进展

秦 静，惠起源，党永林

1.延安大学附属医院消化内科，陕西 延安 716000; 2.武警陕西省总队医院急诊科

自身免疫性胰腺炎的诊治进展

秦 静1，惠起源1，党永林2

1.延安大学附属医院消化内科，陕西 延安 716000; 2.武警陕西省总队医院急诊科

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)是近几年才被认识和重视的一种自身免疫性疾病，AIP是一种特殊类型的慢性胰腺炎(chronic-pancreatitis, CP)，发病率占CP的5%～6%。AIP的发病机制尚未明确，主要由自身免疫介导。其临床起病较隐匿，主要表现为梗阻性黄疸、腹部不适、腹泻、乏力、消瘦等， 组织病理特征以胰腺淋巴细胞及浆细胞浸润并发生纤维化为主，影像学主要为胰腺肿大及胰管不规则狭窄。血清学IgG4升高是AIP的特征性表现，对其诊断意义较大。治疗上主要以长期糖皮质激素治疗疗效显著。现对AIP的诊治进展作一概述。

自身免疫性胰腺炎；诊治；IgG4

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)是一种与自身免疫损伤有关的慢性胰腺炎(chronic-pancreatitis, CP)。1961年Sarles等[1]首次报道了1例CP伴高γ-球蛋白血症，推测这种CP可能与自身免疫有关，将其命名为“慢性炎症性硬化性胰腺炎”。1995年Yoshida等正式将这类胰腺炎命名为AIP。临床上AIP极易被误诊为胰腺癌，从而导致不必要的手术，但随着医学的不断进步与发展，AIP的诊治受到越来越多的关注。

1 流行病学

AIP在全球各地均有发病，但以日本所报道的AIP最多。我国对该病报道较少，但近年来逐渐增加。AIP在全球人群的发病率尚不清楚。2002年日本的一项全国性调查发现，AIP的患病率为0.82/10万[2]。中国人民解放军总医院510例CP患者中AIP为25例，占4.9%[3]。

2 病因及发病机制

AIP的病因及发病机制尚不明确，自身免疫损伤是其发病的基础，被认为与遗传、微生物感染、补体系统激活及环境因素有关。AIP常合并有干燥综合征、风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性肝病等，因此，AIP的发生可能与自身免疫功能紊乱相关[4]。AIP患者常伴有血清学γ-球蛋白、IgG4水平的升高。Kamisawa等[5]研究发现， AIP患者IgG4水平升高不仅可出现在胰腺中，在胰外器官或组织(胰周组织、胆管、唾液腺、泪腹膜后、门脉区及胃肠的黏膜内)也会有IgG4阳性浆细胞浸润，而且经糖皮质激素治疗后血清IgG4水平较治疗前显著下降，认为AIP可能为IgG4相关性疾病在胰腺的局部表现。

3 分型

2010年国际共识的诊断标准(International consensus diagnostic criteria，ICDC)将AIP分为两型：1型：淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，血清IgG4水平升高；2型：特发性导管中心性慢性胰腺炎，其伴有粒细胞性上皮损伤，血清IgG4阴性[6]。1型在亚洲较多见，2型多见于欧洲。 我国常见的AIP为1型。2012年由《中华胰腺病杂志》编委会组织相关专家编写的《我国自身免疫性胰腺炎共识意见(草案 2012，上海)》中对1型和2型AIP进行比较(见表1)[7]。

表1 1型AIP与2型AIP的比较

Tab 1 Comparison of type 1 AIP and type 2 AIP

1型AIP2型AIP平均发病年龄60岁左右50岁左右男/女多为男性无性别差异临床表现梗阻性黄疸75%梗阻性黄疸50%AP15%AP33%血清IgG4水平影像学多数升高一般不升高胰腺弥漫性增大或呈局限性肿块,前者比例较高,主胰管不规则狭窄,肝内胆管狭窄,硬化性胆管炎。胰腺弥漫性增大或呈局限性肿块,后者比例较高,主胰管不规则狭窄。胰腺组织病理学 淋巴细胞、浆细胞浸润有有 席纹样纤维化有少见 闭塞性静脉炎有少见 IgG4阳性细胞有极少见或无 粒细胞性上皮损伤无有 导管破坏无有胰腺外器官受累有无伴发炎症性肠病2%～6%20%～30%类固醇类激素疗效有效有效长期预后可复发一般不复发

4 临床表现

1型和2型AIP的临床表现有相似之处的同时，也有各自的特点。1型AIP多见于60岁左右的中老年男性，临床起病较隐匿，症状多样，轻、中度进行性或者间歇性阻塞性黄疸较多见，3/4患者出现轻、中度进行性或者间歇性阻塞性黄疸，2/5患者存在慢性腹痛或腹部不适，可放射至背部，1/3患者体质量减轻，可伴有恶心、呕吐、腹胀、腹泻及乏力等非特异性症状，持续数周至数月，剧烈的上腹痛及AP少见[7-8]。除胰腺表现外，1型AIP患者胰腺外表现可出现在胰腺表现之前、同时或之后，患者会出现相应体征。胰腺外表现主要有硬化性胆管炎、泪腺炎和涎腺炎、腹膜后纤维化、淋巴结病、间质性肺炎及肾小管间质性肾炎等。2型AIP发病年龄在50岁左右，无性别差异，AP比例较1型AIP高，但很少累及胰外器官或组织，同时2型AIP较易伴发炎症性肠病。

5 诊断

近年来，诸多国家都相继制订了各自对于AIP的诊断标准，2008年日本、韩国制定亚洲诊断标准[9]，2010年制定国际共识AIP诊断标准[6]。但日本胰腺病协会颁布的诊断标准目前采用较多[10]，主要有以下3方面内容：(1)影像学检查：胰腺弥漫性增大，主胰管不规则狭窄；(2)实验室检验：γ球蛋白、IgG 和 IgG4 3 项均较正常值高，或自身抗体阳性；(3)组织病理学检查：胰腺纤维化和大量的浆细胞、淋巴细胞浸润。AIP 诊断标准为满足(1)+(2)+(3)或满足(1)+(2)/(3)，同时须排除胰腺和胆管的其他恶性病变。AIP在临床上常易被误诊为胰腺癌，故在诊断AIP中常需与胰腺癌、胆管癌等恶性肿瘤相鉴别，以期做到对AIP的早诊断、早治疗，避免误诊，造成延误病情。AIP诊断标准国际共识中[6]，诊断依据主要包括胰腺实质影像学、胰管影像学、血清学、病理组织学、胰外器官组织受累和诊断性激素治疗效果6个方面。此共识突出强调了CT/MRI在AIP诊断中的重要作用，并指出AIP的血清学指标只有IgG4一项,诊断性激素治疗效果的评价指标中实验室检查指标已不作为评价指标，主要依靠影像学检查来对其做出评价。

5.1 影像学检查

5.1.1 超声检查(US)：超声检查因具有无创性、价格低廉、操作简单的优点，在临床中应用较广泛。AIP的腹部超声多表现为胰腺弥漫性肿大，“腊肠样”为其典型征象。常规的超声检查一般无法显示主胰管和肝内胆管的不规则或弥漫性狭窄，经腹动态对比增强超声可以成功显示胰腺病变的血管，并可以在鉴别AIP和胰腺癌中发挥重要作用[11]。因腹部超声诊断的敏感性不高,故其仅可以作为AIP的初筛检查。

5.1.2 超声内镜(EUS)：EUS可较为敏感地反映胰腺组织结构的变化,一般不仅可以观察胰腺实质、胰胆管的情况,而且还可对胰腺内血管的病变做出评价。同时，可通过EUS的引导进行穿刺活检，帮助排除胰腺肿瘤，并协助诊断AIP[12]。

5.1.3 计算机断层扫描(CT)：腹部CT的典型表现为胰腺弥漫性肿大或局部肿大，呈“腊肠样”。增强CT由于胰腺纤维化，可出现胰腺显著的延迟强化特征。黄少华等[13]通过分析局限性AIP与胰腺癌CT特征发现，患者中CT表现主要体现为以下几点：(1)病变部位胰腺弥漫性增大或呈局限性肿块；(2)病变部位胰腺实质密度降低，增强扫描呈现为延迟强化；(3)病变部位胰管不规则狭窄，肝内胆管狭窄，狭窄部位以上胆管扩张；(4)胰腺外发现包括胆囊改变、淋巴结受累以及肾脏变化等征象；(5)9例患者均无血管受侵表现。

5.1.4 磁共振(MR)及磁共振胰胆管造影(MRCP)：病变胰腺组织的纤维化导致的病变胰腺周围假包膜影，是AIP非常重要的影像特征。AIP的特征性表现为T1低密度信号，T2高密度信号的胰腺增大,偶尔有光圈样包膜[14]。苏亚文等[15]研究发现，CT及MRI在AIP的检查诊断中都可检出胰腺的形态学改变及肾脏的病变，但在显示胰胆管的狭窄及假包膜形成等方面，MRI明显较CT更有优势。MRCP一般多用于检查胰胆管的病变情况，AIP在 MRCP中主要的影像表现为主胰管存在多处狭窄。不过MRCP对于胰管成像的准确性尚不及ERCP。

5.1.5 正电子发射计算机断层显像(PET/CT)：PET能够反映病变器官的代谢情况，可比较全面地分析胰腺及胰腺外组织及器官的病变情况，在AIP的诊断中逐渐受到重视。AIP典型表现为胰腺组织弥漫性放射摄取升高，部分患者可见两泪腺、颌下腺、腮腺、双侧肺门淋巴结、肾脏的等胰腺外组织摄取增高病灶，可由此来帮助鉴别AIP及胰腺癌。同时PET/CT可用来作为激素治疗AIP的效果评价，经激素治疗后，胰腺及胰腺外组织病变的摄取程度显著降低。

5.1.6 逆行胰胆管造影(ERCP)：多项研究[16]显示，AIP在ERCP检查中的表现主要有下列特点：(1)胰管的狭窄范围超过主胰管总长度的1/3；(2)狭窄上游较少见到胰管明显的扩张；(3)部分胰管狭窄一般为多处；(4)胰管狭窄处可见到发出的侧枝，胰管侧枝的出现在其他胰胆疾病中不常见，其比胰胆管的外观改变更有价值。

5.2 血清学 AIP的血清学检查主要包括高γ-球蛋白血症及高IgG4血症、自身抗体阳性、肝功能异常、胰腺内、外分泌功能异常、血沉增快等。AIP患者异常表达多种非特异性自身抗体，常有血清γ-球蛋白、IgG或IgG4水平升高。血清IgG4水平升高是AIP患者的特征性表现，是AIP的一项主要诊断依据。通常高度支持AIP的条件为：血清学 IgG4水平必须高于正常值上限的2倍，为其1～2倍的则为疑似AIP[2]。IgG4在AIP与胰腺癌的鉴别诊断中有较高特异性及敏感性。1型AIP患者中40%～50%的自身抗体[抗转铁蛋白抗体(ALF)、抗碳酸酐酶Ⅱ抗体(ACA-Ⅱ)等]阳性，其中这两者自身抗体均具有一定器官特异性，诊断AIP的敏感性均超过50%。同时，还有类风湿因子(RF)、抗核抗体(ANA)阳性。AIP患者在胰腺肿大压迫胆管时可出现血清总胆红素升高，以直接胆红素升高为主，转氨酶也可不同程度升高。血糖变化出现在发病前或发病时。目前，尚无明确的2型AIP血清学变化指标。

5.3 病理组织学 目前，AIP诊断的金标准仍是病理组织学，其具有诊断准确率高的特点，但因此项检查首先要经过超声或CT的引导，经皮穿刺取得胰腺活体组织，所以其操作难度较其他检查(影像学、血清学)较大，且可能存在一定的风险。AIP有1型和2型两个亚型。1型AIP的特征性表现为：胰管周围有淋巴细胞及浆细胞浸润，镜下主要表现为间质出现席纹样纤维化，静脉存在闭塞性静脉炎，以及大量IgG4+浆细胞浸润。虽然病理组织学诊断准确率高，但穿刺取得的胰腺组织比较有限。有研究者对3 种不同方式(经超声引导穿刺活检、术中楔形切取活检和胰腺、十二指肠切除)获得的AIP诊断率进行对比，发现在切除的标本均可见Ⅰ型 AIP，而经皮穿刺活检组织样本和术中切取的活检标本中Ⅰ型 AIP诊断率分别为26%和33%[17]。21%的经皮穿刺活检标本中有IgG4阳性细胞浸润，综上可见，病理组织学活检虽是AIP诊断的金标准，但穿刺活检对AIP的诊断也有一定的局限性。2型AIP 可见胰管周围有大量中性粒细胞浸润，而席纹状纤维化与闭塞性静脉炎则较少见到。

6 治疗

口服激素是AIP的主要治疗方案，在糖皮质激素治疗前需排除其他类型的胰腺疾病。有学者研究发现，糖皮质激素治疗AIP过程中，其胰腺组织较治疗前的改善程度与病变器官、组织的纤维化或炎症程度有密切的关系[18]。一般口服泼尼松初始计量为 30～40 mg/d，多数患者起始剂量治疗2～4周起效，应结合临床症状、影像学和血清学进行综合评估，若效果明显，则可逐渐以每1～2周减少5.0 mg为宜，最低减至激素量为5.0 mg/d，以此剂量继续维持治疗至少半年，再次评估，至少90%患者的AIP临床症状可被缓解。有研究[19]认为，若血清 IgG4水平在激素治疗后较治疗前有所降低，则可进一步证明糖皮质激素在AIP的治疗中有效。虽然大部分患者经长期小剂量激素维持治疗病情可得到缓解，但激素并发症的发生率明显升高，且并不能完全避免复发，20%～40%的患者可复发。对于确诊的复发患者，继续应用激素治疗并经低剂量维持对大多数复发患者仍然有效。激素疗效不佳时需再次考虑诊断的正确性，然后可考虑换用或联合免疫调节剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、霉酚酸酯、环孢素A等)及生物制剂。有研究[20-21]显示，熊去氧胆酸及利妥昔单抗对AIP的治疗也有较好的临床效果。

综上所述，AIP发病率较低，发病原因及机制尚不明确。同时其起病隐匿，早期表现无特异性，诊断较为困难，且常被误诊为胰腺癌，因此，应进一步提高临床、影像、病理学科医师对此疾病的关注与认识，尽量避免临床误诊、误治，给患者带来不必要的痛苦。

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(责任编辑：王全楚)

Progress of diagnosis and treatment of autoimmune pancreatitis

QIN Jing1, HUI Qiyuan1, DANG Yonglin2

1．Department of Gastroenterolgy, Yan’an University Affiliated Hospital, Yan’an 716000; 2. Department of Emergency, Armed Police Corps Hospital of Shaanxi, China

Autoimmune pancreatitis (AIP) is an autoimmune disease that has been known and valued in recent years. It is a special type of chronic pancreatitis (CP) with a incidence rate from 5% to 6%. The pathogenesis of AIP is not yet clearly, mainly mediated by autoimmune. The clinical manifestations of AIP are obstructive jaundice, abdominal discomfort, diarrhea, fatigue, weight loss. Pancreatic lymphocytes and plasma cell infiltration are the histopathological characteristics. Imaging manifestations mainly showed pancreatic enlargement irregular stenosis of pancreatic duct. Serological IgG4 increase is the typical performance of AIP. The treatment of AIP is mainly about long-term glucocorticoid. The progress of diagnosis and treatment of AIP was reviewed in this paper.

Autoimmune pancreatitis； Diagnosis； IgG4

秦静,在读硕士，研究方向：胃癌及癌前病变。E-mail：2631451858@qqcom

惠起源，E-mail：qyhui@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.07.004

R576

A

1006-5709(2017)07-0732-04

2017-05-26