Phenylspirodrimanes类混源萜的合成研究进展

吴福芳, 王洪涛, 沈晓宝,2, 盛良全*(.阜阳师范学院 化学与材料工程学院，安徽 阜阳 236037； 2. 安徽医科大学 药学院，安徽 合肥 230032)

·综合评述·

Phenylspirodrimanes类混源萜的合成研究进展

吴福芳1, 王洪涛1, 沈晓宝1,2, 盛良全1*
(1.阜阳师范学院 化学与材料工程学院，安徽 阜阳 236037； 2. 安徽医科大学 药学院，安徽 合肥 230032)

Phenylspirodrimanes类混源萜具有多种生物活性，其合成研究一直倍受研究人员的关注。综述了Phenylspirodrimanes类混源萜的合成研究进展，主要介绍了K-76, L-671、776, Stachybotrylactam和Corallidictyals A-D的全合成方法，并对其未来发展进行了展望。参考文献28篇。

Phenylspirodrimane; 全合成; 综述

Phenylspirodrimanes类化合物为具有倍半萜骨架折叠成补身烷型结构的混源萜化合物，主要从葡萄穗霉属和黑乌霉真菌次级代谢物中分离得到。目前，从这两种真菌次级代谢物中已分离出超过80种Phenylspirodrimanes类化合物[1]。K-76(1, Scheme 1)是这一系列化合物中最早从葡萄穗霉属真菌次级代谢物中分离出来的化合物[2]，具有良好的生物活性。1通过聚合的免疫球蛋白对人类血清中多核白细胞的趋化因子具有抑制作用[3]。1还能抑制中性粒细胞释放的白细胞三烯，控制生产巨噬细胞的肿瘤坏死因子(TNF)，抑制肥大细胞产生的组胺和诱导抑制T细胞[4]。此外，K-76还具有一定的抗炎作用[5-7]。1经过结构修饰可以制得相应的倍半萜衍生物，但此类物质稳定性较差，容易引入N或O，环化形成五元内酰胺、酰酯或缩酮化合物。其中部分化合物具有免疫抑制活性[8]，皮素受体拮抗作用[9]和ETA和ETB受体具有抑制活性(如Stachybocins A,化合物3)[10-11]。

Scheme 1

Scheme 2

由于Phenylspirodrimanes类化合物具有良好的生物活性和独特的结构特性，其全合成一直倍受研究人员关注。目前，共有8个课题组对此类化合物的全合成进行了报道。本文综述了Phenylspirodrimanes类混源萜的合成研究进展，主要介绍了K-76, L-671、776, Stachybotrylactam和Corallidictyals A-D的全合成方法,并对其未来发展进行了展望。

(1) Corey E J小组

1982年，Corey E J等[8]首次报道了K-76的全合成。从溴化香叶酯(8)出发，经5步转化制得二环化合物(9); 9在NaH和Tf2O的作用下生成相应的烯醇OTf,然后与甲基铜锂作用连接甲基，再经过酯基还原和取代反应制得化合物(10); 10与化合物(11)进行偶联反应制得化合物(12); 12先在1 mol·L-1盐酸作用下生成醛基化合物，然后依次在2 mol·L-1盐酸作用下脱除MOM保护后关螺环，对甲苯磺酸作用下重新形成缩醛，碘代后MOM保护酚羟基得到化合物(13); 13经氰基化水解和OsO4双羟化制得化合物(14); 14在DIBAL-H作用下还原酰胺后脱除保护合成K-76(Scheme 2)。整条合成路线虽然收率较低，但为K-76的全合成提供了重要的参考价值。在该条路线中，盐酸作用下碳正离子关C环是整个合成的关键，此后多个小组的合成均参考了此方法。

Scheme 3

(2) McMurry J E小组

1985年,McMurry J E等[12]报道了K-76的另一种全合成方法，以化合物(15)为起始原料，先与化合物(16)进行Witting反应，然后依次在K2CO3作用下脱除乙酰基保护，溴代制得化合物(17); 17在正丁基锂作用下与乙酰乙酸乙酯反应后，与氯代磷酸酯反应制得化合物(18); 18在汞离子诱导下环化构建A、B环，制得化合物(19); 19用酮羰基保护后经几步简单转化制得双羟基化合物(20); 20在转化为双甲基化合物后，依次在酸性条件下脱除乙二醇保护，丙酮叉保护双羟基，再与氯代磷酸酯、二甲基铜锂作用引入甲基，然后经氢化锂铝还原酯基转化成溴代化合物(21); 21与化合物(23)经偶联反应制得化合物(24); 24在酸性条件下脱除丙酮叉和MOM保护并构建醛基后，经苯硼酸保护双羟基制得化合物(25); 25在大孔离子交换树脂作用下完成C环构建，在碱性条件下脱去保护，最后去除酚羟基的甲基保护后制得K-76(Scheme 3)。整条合成路线总共21步反应，总收率3.1%。其中亲电试剂诱导的多烯的A/B环构建，苯硼酸保护双羟基是该反应路线的特点。对于C环的构建采用的也是碳正离子关环反应。

(3) Mori K小组

1988年，Mori K等[13]完成了K-76的全合成工作(Scheme 4)。从化合物(26)出发，在Baker’s yeast试剂作用下制得化合物(27); 27依次经TBDMS羟基保护，羰基α-位上甲基，乙炔加成，CuSO4脱水和炔烃还原制得化合物(28); 28与丁炔二酸甲酯进行Diels-Alder反应后，脱除保护制得化合物29a(29%)和29b(32%); 29a依次经Pd/C还原，异构化，TBDMS保护羟基，DIBAL-H还原烯醇位酯基制得化合物(30); 30还原烯醇位羟基后脱除保护得化合物(31); 31的羟基连接Ts后，依次经消除反应构建双键和OsO4双羟化得到化合物32a(46%)和32b(21%); 32b经丙酮叉保护双羟基后，由LiAlH4还原酯基为羟基得到化合物(33); 33溴代后得到化合物(21)，最后参照McMurry J E小组的方法完成了K-76的全合成。在此合成路线中，以简单化合物26为起始原料合成了中间体化合物21，但反应过程中，中间产物的立体选择性欠佳。

Scheme 4

Scheme 5

2 L-671，776的全合成

1997年，Falck J R小组[14]报道了L-671，776的全合成方法。在文献[15]方法的基础上，从天然产物甘草次酸(34)出发，经多步转化制得化合物(37); 37经Swern氧化后与Wtting试剂反应得化合物(38); 38在Me3SiCl和NaI作用下连续裂解后经NaBH4还原和溴代得化合物(39); 39与化合物(11)经偶联反应制得化合物(42); 42在酸性条件下脱除保护后还原醛基和连接TBDPS去除MOM保护后关环得保护得化合物(43); 43

Scheme 6

Scheme 7

在(EtO)3SiCl和NaI作用下化合物(44); 44在正丁基溴化铵作用下经溴代反应制得两种产物，然后依次经偶联接入乙烯基和四氧化锇、高碘酸钠作用下制得相应的醛基后，脱除硅基保护得化合物L-671,776(45)和46(Scheme 5)。整个合成路线中，在(EtO)3SiI作用下脱保护的同时一步构建螺环是本路线的关键步骤和创新点。

2003年,Kende A S报道了Stachybotrylactam的全合成方法[16]。在文献[17]方法的基础上，从(+)-Wieland-Miescher ketone出发，经6步反应得到化合物(48); 48中羰基α-位连接甲基后，与水合肼作用得到腙(50); 50在I2和DBU作用下得到烯基碘(51); 51在叔丁基锂和DMF的存在下引入醛基，再与化合物53偶联得到化合物(54); 54在氰基硼氢化钠和二碘化锌作用下去除羟基得到化合物(55); 55依次经酯交换和脱除苄基保护得化合物(57); 57用Amberlyst关螺环得到化合物(58, 60%)[12]; 58经NBS溴代后，用苄基保护酚羟基，然后引入氰基得到化合物(59); 59还原后关环制得化合物Stachybotrylactam(60, Scheme 6)。反应总共21步，立体选择性较好，总收率5.1%。该反应首次合成了含苯并酰胺化合物。

此外，58还可经过TBDPS保护酚羟基后，依次经NBS溴代，脱除硅基和苄基保护后制得化合物(61); 61依次经氰基化和还原关环合成了化合物(63, Scheme 7)。

(1) Corallidictyal D的全合成

2013年，Cano M J等[18]报道了Corallidictyal D的全合成。以紫罗酮(64)为原料，经Raney Ni还原得到化合物(65); 65在过量NaH存在下与碳酸二甲酯作用后与氯代磷酸酯反应制得关环前体化合物(66); 66在SnCl4存在下关环得到化合物(67); 67在Red-Al作用下反应得到化合物(68); 68经芳基化得到化合物(69); 69依次进行Witting反应、异构化和脱除苄基保护得到化合物(72); 72在NIS-PPh3存在下构建螺环得到化合物(73); 73引入醛基后脱除保护合成Corallidictyal D(75, Scheme 8)。此合成路线以64为起始原料，经11步反应，以总收率11.3%首次合成了化合物.75。反应过程中，螺环的构建方法与以往研究有所不同，在催化剂NIS-PPh3作用下完成了酚羟基和烯烃的链接，构建了螺环，且很好的控制了立体选择性。

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

Scheme 11

(2) Corallidictyals A-D的全合成

2015年,George J H小组[19]报道了(-)-Siphonodictyal B的全合成。次年，在(-)-Siphonodictyal B的基础上合成了Corallidictyals A-D(Scheme 9)[20]。从天然产物(+)-sclareolide(76)出发，参考文献[21-22]方法，经6步反应得到化合物(77); 77在丁基锂的作用下与化合物(78)偶联得到化合物(79); 79在三氯氧磷作用下构建环外双键，引入醛基脱去保护后可得到化合物Siphonodictyal B(80)； 80可通过氧化环化得到化合物Corallidictyals A/B(1/2,n/n)。在Ag2CO3等作用下，收率最高。此外，80还可经过酸催化的环化反应制得化合物Corallidictyals C/D与另一未知结构化合物，摩尔比为1 ∶1 ∶0.5，总收率74%。

(3) (-)-corallidictyals B and D的全合成

2017年Dethe D H小组[23]报道了(-)-F1839-I和(-)-corallidictyals B and D的全合成。A/B 环化合物(83a和83b)主要参考文献[24]方法合成(Scheme 10)。以化合物(48)为起始原料合成化合物(81); 81在L-Selectride作用下还原酮羰基后经若干步转化可得化合物(83a)。以化合物(84)为原料，缩合关环后经乙二醇保护得到化合物(85); 85依次在Li/NH3和MeI作用下上甲基，Li/NH3还原铜羰基，脱除乙二醇，硅基保护羟基后，用合成83a的类似方法合成83b。

83a和83b分别与化合物(87)进行Friedel-Crafts烷基化反应得到化合物(88); 88经乙酰基选择性保护酚羟基得到化合物(89)，然后参照文献[18]方法，在NIS和PPh3的存在下关螺环得到化合物(90); 90依次经还原酯基，IBX氧化成醛后脱除硅基保护可分别合成F1839-I(92a)和3-epi-F1839-I(92b)(Scheme 11)。

此外，他们还以化合物93和94为原料，依次经Friedel-Crafts烷基化反应，NIS-PPh3关螺环，氧化羟基和去除乙二醇保护合成了(-)-corallidictyals D; (-)-corallidictyals D用氧化银氧化可得(-)-corallidictyals B(Scheme 12)。

Scheme 12

在此合成路线中，F1839-I, (-)-corallidictyals B和(-)-corallidictyals D的合成步骤分别为13, 11和10步，总收率分别为13.7%, 14.9%和18.6%。富电子芳烃与烯丙醇的Friedel-Crafts反应是该合成方法的关键步骤，整个合成路线比较简洁、高效。

近年来，关于Phenylspirodrimanes类混源萜的合成报道越来越多，步骤越来越短。除全合成方法外，其片段合成也逐渐受到重视[25-28]。Phenylspirodrimanes类混源萜片段的合成主要采用引入苯环后用正离子关螺环的方法。如何进一步简化螺环构建方法仍有待研究。以Phenylspirodrimanes类混源萜为先导化合物，通过结构修饰的方法开发新的药物分子成为未来该类化合物应用研究的重点。

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《合成化学》编辑部

Research Progress on Total Synthesis of Phenylspirodrimanes Type Meroterpenoids

WU Fu-fang1, WANG Hong-tao1, SHEN Xiao-bao1,2, SHENG Liang-quan1*

(1. College of Chemistry & Materials Engineering, Fuyang Normal Univeristy, Fuyang 236037, China; 2.School of Pharmacy, Anhui Medical University, Hefei 230032, China)

Phenylspirodrimanes type meroterpenoids have variety of bioactivites. The synthesis of meroterpenoids draw synthetic reserchers’ attentions. The total synthesis of Phenylspirodrimanes type meroterpenoids, mainly about K-76, L-671、776, Stachybotrylactam and Corallidictyals A-D, were summarized with twenty eight references. The future progress of Phenylspirodrimanes type meroterpenoids were prospected as well.

Phenylspirodrimane; total synthesis; review

2017-04-17

国家自然科学基金资助项目(21602029)； 安徽省高等学校自然科学研究项目(KJ2016A548)； 卷烟减害降焦四川省重点实验室开放课题(hx2015005)； 安徽省高校拔尖人才重点项目(gxbjZD21); 阜阳师范学院校级教研一般项目(20250200112)

吴福芳(1985-)，女，汉族，安徽祁门人，博士，主要从事天然产物全合成的研究。 E-mail: wff03609344@126.com

盛良全，教授， E-mail: shlq@fync.edu.cn

O625; O626

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.08.17089