中性粒细胞与淋巴细胞比对胰腺癌患者预后判断的价值

谭 悦，周丽娜，唐 敏，金 俊，李 平，王李强，陈敏斌*

（昆山市第一人民医院肿瘤科，江苏 苏州 215300）

·论 著·

中性粒细胞与淋巴细胞比对胰腺癌患者预后判断的价值

谭 悦，周丽娜，唐 敏，金 俊，李 平，王李强，陈敏斌*

（昆山市第一人民医院肿瘤科，江苏 苏州 215300）

目的 探讨中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）对胰腺癌患者预后的预测价值。方法 回顾性分析2010年6月～2016年1月昆山市第一人民医院肿瘤科收治的符合入组标准的91例胰腺癌患者的临床资料，根据血细胞分类计数计算中性粒细胞与淋巴细胞比值NLR，将42例NLR≤3的患者列为低NLR组；49例NLR＞3的患者列为高NLR组，比较两组患者的临床病理特征和总生存时间。结果 91例病患中，低NLR组病患确诊时伴有远处转移有22例（52.3%），高NLR组病患确诊时伴有远处转移有37例（75.5%）。在治疗过程中，低NLR组有26例（61.9%）接受手术治疗，高NLR组有11例（22.4%）接受了手术治疗，高NLR组远处转移的例数明显多于低NLR组，可手术切除的例数明显少于低NLR组，两组之间的差异均具有统计学意义（P＜0.05）。同时，低NLR组患者的总生存时间亦显著高于高NLR 组，其差异具有统计学意义（P＜0.01）。结论 NLR与胰腺癌患者的预后密切相关，可作为胰腺癌患者的独立预后指标。

胰腺癌，中性粒细胞，淋巴细胞，预后

胰腺癌是恶性程度极高的一种消化系统肿瘤，胰腺癌在我国的发病率居恶性肿瘤的第7位，病死率在所有恶性肿瘤中占据第6位，且仍在不断上升[1]。胰腺癌缺乏特异性症状，早期诊断较为困难，约3/4的胰腺癌确诊时已属晚期，预后差。因而，胰腺癌确切预后指标的找寻成为当前研究的热点。近期研究发现，炎症促进癌症的发生和发展，持续的炎症反应可削弱机体的适应性，降低机体的免疫应答能力，这些都利于肿瘤的发展及扩散[2]。由此，越来越多的学者认为可以将代表机体免疫状态、炎症反应的循环标记物作为肿瘤患者预后的潜在危险因素和疗效判断的依据。外周血的中性粒细胞和淋巴细胞比值（NLR）作为系统性炎症反应的指标，已被非常广泛用于癌症患者的预后预测研究。已有研究表明，外周血的中性粒细胞和淋巴细胞比值（NLR），血小板和淋巴细胞比值（PLR）在卵巢癌，乳腺癌，恶性间皮瘤和软组织肉瘤等肿瘤中具有良好的预后价值[3-5]。但是国内关于NLR在胰腺癌中预后价值的研究很少，在本文中，我们分析探索了NLR在胰腺癌患者中的预后价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

根据入组和排除标准筛选出昆山市第一人民医院于2010年6月至2016年1月肿瘤科收治的胰腺癌患者共91例，其中男51例，女40例，年龄30～91岁，平均年龄为（64.6±11.2）岁。肿瘤的病理分期采取美国联合肿瘤委员会（AJCC）第7版的病理分期，其中Ⅰ-Ⅱ期的患者有15例，Ⅲ-Ⅳ期患者有76例。在治疗过程中接受手术者为37例，未接受手术者为54；治疗过程中接受化疗者53例；未接受化疗者为38例。

1.2 病理入组和排除标准

回顾分析昆山市第一人民医院于2010年6月～2016年1月收治的胰腺癌患者，其中符合入组标准，并有完整病例资料的患者共91例，对这些患者进行统计分析。

入组标准：于2010年6月至2016年1月昆山市第一人民医院收治的，经临床、病理诊断为胰腺癌的患者。无感染症状，无凝血功能障碍，无相关血液系统疾病，确诊1月内有完整的血常规资料。

排除标准：合并其他原发肿瘤、严重的脏器功能衰竭影响预后的，合并血液系统疾病、感染性疾病影响血常规结果的，病例资料不完整的患者。

1.3 方法

收集患者的基本信息、临床及组织病理诊断资料，检测确诊1月内血细胞分类计数，记录中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，并计算NLR。根据文献报道[6]，以NLR中位数3为界，将入组的患者分为两组，NLR≤3为低NLR组，共42（例），NLR＞3为高NLR组，共49（例）。专门的研究者对患者进行随访观察，并定期复查，采取信件及电话等联系方式进行随访，并记录患者的生存时间，即确诊日期到末次随访和死亡时间或随访数据库截止的时间。所有患者的末次随访时间为2017年1月。以上随访信息可靠。随访时间为8～81个月，平均随访时间38.2个月。

1.3 统计学处理

统计学分析采用SPSS 13.0软件，NLR与病例资料的关系采用x2检验，采用Chi-squared检验比较高NLR和低NLR组间的差异，总生存时间采用Kaplan-Meier法进行计算。采用Cox模型比例风险评估预后的风险因素，并对每个影响高NLR 的变量进行Logistic 回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线状态

91例胰腺癌患者中，低NLR组42（例），高NLR组49（例）。对两组患者的性别比例，年龄分布，临床分期，确诊时有无伴随远处转移，治疗过程中是否接受手术、是否接受化疗等因素进行统计学分析，其中确诊时有无伴随远处转移及治疗过程中是否接受手术这两项指标存在统计学差异，其余各项无统计学差异。（P＜0.05）。见表1。

表1 一般资料对比

2.2 总生存时间的单因素、多因素分析情况

通过对总生存时间的单因素、多因素分析表明，低NLR组患者的总生存时间是显著高于高NLR组的总体生存时间，其差异有统计学意义（P＜0.05）。具有高NLR和远处转移、未行手术的患者的预后差，并且将可能影响患者预后的因素引入Cox比例风险模型分析，手术、远处转移、NLR均是影响胰腺癌患者生存时间的独立因素。见表2。

表2 总生存时间的单因素、多因素分析情况

2.3 NLR与总生存时间分析

高NLR组（NLR＞3，49例）和低NLR组（NLR≤3，42例）生存分析采用Kaplan-Meier法。两组患者的总生存时间，经Log-rank检验差异有统计学意义。见图1。

3 讨 论

研究发现，肿瘤的预后不仅受肿瘤的病理、分期、分化程度影响，还与宿主自身因素有关[7]。早在1863年，Rudolf Virchow就提出炎症和肿瘤存在因果关系的假说，其临床证据主要来源于对流行病学的研究，通过抑制患者的癌前病变或肿瘤易感者的慢性炎症，可降低癌症发病和（或）复发的风险[8]。自此，炎症反应与肿瘤的关系越来越多的受到人们重视。炎症与肿瘤之间相辅相成，炎症反应形成了肿瘤发生的微环境，同时，肿瘤亦促进炎症反应的发展[9]。中性粒细胞释放的活性反应性氧物质可诱导机体细胞的DNA发生氧化损伤，反复的损伤、修复可促发基因组不稳定[10]，另外，释放的一氧化氮（NO）和精氨酸等炎症因子可抑制T细胞的免疫反应，为肿瘤的发生创造了条件[11]。炎症细胞又可通过上调细胞因子、产生炎症介质、抑制细胞凋亡、促进血管生成等，形成利于肿瘤生长的微环境，调节肿瘤生长、增殖、分化和转移[12]。已有多项临床研究表明，肿瘤相关中性粒细胞浸润的数量与预后成负相关，浸润的中性粒细胞数量越多患者预后越差[13]。由此，我们可以通过检测循环血液中一些过高表达的炎症蛋白、炎症细胞、炎症细胞比率，如CRP（C反应蛋白）、NLR（中性粒细胞淋巴细胞比率）、PLR（血小板淋巴细胞比率），来评估全身炎症情况。利用这些指标的变化对肿瘤的预后起到预测作用。

NLR是中性粒细胞与淋巴细胞绝对计数的比值，是重要的炎症指标之一，在一定程度上反映机体促肿瘤的炎症反应与抗肿瘤免疫状态的关系，其稳定性较高，即使改变了影响白细胞亚型的生理、病理及物理因素，NLR仍能保持稳定。因此，它对肿瘤预后的预测优于其他白细胞参数，而且NLR检测血细胞分类计数在临床中应用普遍，且操作相对方便、经济、易于被广大患者所接受，也比较容易获取，在临床中的特异度和灵敏度也很高。目前NLR已被证实与多种实体性恶性肿瘤的预后相关[3-5]。其中朱邵华等人的研究中显示，NLR对于评估晚期胃癌患者的预后有重要的临床价值[14]。刘海亮等人的研究也显示，术前NLR对于结、直肠癌患者预后评估中的价值[15]。王心悦等研究发现NLR对于术后复发非小细胞肺癌患者的预后也有重要预测作用[16]。近年来，外周血NLR与胰腺癌预后的关系也受到了关注。诸多研究中NLR临界值的选择不尽相同，从2～5均有提及，这可能与研究对象的人种、样本数、治疗方式及研究终点等的差异有关。本研究借鉴以往研究结果[6]，将患者确诊1月内的NLR以3为临界值，并把NLR≤3定义为低NLR组，NLR＞3定义为高NLR组。结果显示，高NLR组远处转移的例数明显多于低NLR组，高NLR组可手术切除的例数明显少于低NLR组，两者之间均具有统计学差异（P＜0.05）。同时，低NLR组患者的总生存时间明显高于高NLR组的那部分患者，且差异存在统计学意义（P＜0.01）。另外，本研究也发现，治疗过程中接受手术患者的总生存时间高于未接受手术的那部分患者，差异存在统计学意义（P＜0.01），而确诊时伴有远处转移患者的生存时间明显低于没有远处转移的患者，差异存在统计学意义（P＜0.05）。此外，年龄、性别、分期、化疗与否，无论在单因素、多因素分析中都未对总生存时间产生影响。其中分期是作为评估肿瘤病情的重要标准，但在本研究中未显示对总体生存时间有影响，原因可能与胰腺癌发病隐匿，确诊时大多已属中晚期，此次回顾性分析中，Ⅲ-Ⅳ期的患者达76人，占总病例数的83.5%，Ⅰ-Ⅱ期的患者仅为15人，占总病例数的16.5%。两组样本量相差较大，且Ⅰ-Ⅱ期患者的样本量过小，抽样误差相对较大，故可能会影响到最终结果。

综上所述，在本研究中，胰腺癌患者确诊1月内的中性粒细胞与淋巴细胞的比率（NLR），确诊时是否伴有远处转移，治疗过程中是否接受手术，均是胰腺癌患者总生存时间的独立影响因素，对胰腺癌患者的预后有着明确的预测作用。特别是NLR，在临床应用中非常广泛，可反复检测，简便、经济，在本研究中亦已证实可作为胰腺癌患者的预后因素，可为胰腺癌患者的个体化治疗方案提供参考意见。但本研究也存在不足之处，本研究为回顾性分析、样本量偏小，作为评估胰腺癌患者肿瘤情况“金标准”的TNM分期，并未出现预想中的“阳性结论”，故本研究结论尚需大样本的前瞻性随机对照试验来加以验证。

图1 胰腺癌患者确诊1月内不同NLR水平对总生存时间的影响

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本文编辑：吴玲丽

The prognostic value of neutrophils and lymphocytes in patients with pancreatic cancer

TAN Yue, ZHOU Li-na, TANG Min, JIN Jun, LI Ping,WANG Li-qiang, CHEN Min-bin
(Department of Oncology, The First People's Hospital of Kunshan City, Jiangsu Suzhou 215300, China)

Objective To investigate the prognostic value of neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) in patients with pancreatic cancer.Methods The clinical data of 91 patients with pancreatic cancer who were enrolled in the Department of Oncology in Kunshan No.1 People's Hospital from June 2010 to January 2016 were retrospectively analyzed.The neutrophils and lymphocytes were calculated according to the blood cell count.49 patients with NLR＞3 were classified as low NLR group and 49 patients with NLR＞3 were classified as high NLR group.The clinical and pathological characteristics and overall survival time of the two groups were compared.Results Of the 91 patients,22 patients (52.3%) had distant metastasis in the low NLR group and 37 (75.5%) were diagnosed in the high NLR group.In the course of treatment,26 cases (61.9%) of the low NLR group underwent surgery.11 cases (22.4%) of the high NLR group underwent surgical treatment.The number of distant metastases in the high NLR group was significantly higher than that in the low NLR group,The number of resectable cases was significantly lower than that of the low NLR group,and the difference between the two groups was statistically significant (P＜0.05).At the same time,the overall survival time of patients with low NLR group was significantly higher than that of high NLR group,the difference was statistically significant (P＜0.01).Conclusion NLR is closely related to the prognosis of pancreatic cancer patients,and can be used as an independent prognostic index for pancreatic cancer patients.

Pancreatic cancer; Neutrophils; Lymphocytes; Prognosis

R551.3

B

ISSN.2095-8242.2017.32.6139.04

昆山市社会发展科技项目（KS1528）

陈敏斌