糖尿病药物治疗新进展

，刘 珊，许樟荣

(1.悉尼阿尔弗雷德王子医院 糖尿病中心，澳大利亚 悉尼 NSW1000； 2.石家庄市第二医院 糖尿病二科，河北 石家庄 050051； 3.解放军第306医院 全军糖尿病诊治中心，北京 100101)

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糖尿病药物治疗新进展

TedWu1，刘 珊2，许樟荣3

(1.悉尼阿尔弗雷德王子医院 糖尿病中心，澳大利亚 悉尼NSW1000； 2.石家庄市第二医院 糖尿病二科，河北 石家庄 050051； 3.解放军第306医院 全军糖尿病诊治中心，北京 100101)

降糖药物的安全性日益受到重视，新型药物上市前要进行严格的临床观察，科学评估其心血管及肾脏安全性。近期关于钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependentglucosetransporters2，SGLT-2)抑制剂恩格列净的临床研究结果揭晓，显示其具有心血管及肾脏保护作用，预示这类药物良好的应用前景。同时，胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物利拉鲁肽也显示出了良好的心血管保护作用，在降低体重方面也有较多获益。

糖尿病；药物疗法；胰高血糖素样肽1；恩格列净；利拉鲁肽

TedWu，博士，高级内分泌专家和悉尼阿尔弗雷德王子医院糖尿病中心主任，RPAH医师培训中心主任。对于临床糖尿病方面、教学和研究方面有很深的造诣。其研究方向是糖尿病并发症的防治和管理，并发表了很多相关的文章和著作，出席了多个国际会议并做报告。 自2002年起负责海外大专医学院的研究生在阿尔弗雷德王子医院的网络学习，并且帮助编纂大专医师教育课程。在阿尔弗雷德王子医院的糖尿病中心，自1998年制定并且发布了新的网上糖尿病教育课程，包括CD，网络，收音机，电话会议，社会媒体，国际导师制和交互式的网络研讨会。推动了阿尔弗雷德王子医院糖尿病中心成为国际糖尿病联盟教育中心。Email:ted.wu@sswahs.nsw.gov.au

随着对糖尿病发病机制研究的不断深入，针对不同作用靶点的新型降糖药物层出不穷，在重视药物降糖作用的同时，药物的心血管安全性也备受关注。自2008年起，美国食品药品监督管理局(FDA)制定了评估降糖药物心血管安全性的行业标准，每种降糖药物上市前都要经过严格的心血管安全性评估，以确保其不会导致心血管疾病风险增高。近几年，关于新型降糖药物心血管安全性的多项大型临床研究不断揭晓，下面为大家介绍最新的一些临床研究结果。

1 恩格列净(EMPA-REG研究)

关于二肽基肽酶4(DPP-Ⅳ)抑制剂(沙格列汀、西格列汀、阿格列汀)的大型临床研究(SAVOR-TIMI，TECOS，EXAMINE)，在心血管保护方面均得出阴性结果[1]。然而，随着2017年EMPA-REG研究结果的揭晓，大家对于恩格列净这一钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependentglucosetransporters2，SGLT-2)抑制剂有了全新的认识，这不仅包括其降糖作用，还包括心血管安全性和肾脏安全性。该研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，在全球共纳入2型糖尿病患者7 020例，平均随访时间3.1年。

1.1 心血管保护作用EMPA-REG研究的主要复合心血管终点事件为心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中，结果显示治疗组主要心血管终点事件明显下降(HR=0.86，P=0.0382)。其中心血管死亡风险在治疗组显著降低(HR=0.62，P<0.0001)；非致死性心肌梗死在治疗组有下降趋势(HR=0.87，P=0.2189)，但其差异无统计学意义；而在治疗组中非致死性卒有增高趋势(HR=1.24，P=0.1638)，但差异无统计学意义[2]。因此，该结果提示，具有心血管事件高风险的2型糖尿病患者，在常规治疗基础上应用恩格列净治疗可使心血管死亡相对风险降低38%。

1.2 肾脏保护作用 因为SGLT-2抑制剂会使大量葡萄糖由尿液中排除，因此人们会担心恩格列净会进一步损伤肾脏。但事实上，EMPA-REG研究显示，通过4年的临床观察，恩格列净在肾脏的4项主要复合终点上取得了阳性的结果，可以延缓白蛋白尿的进展，延缓血肌酐的升高，降低肾脏替代治疗的发生率、减少肾功能衰竭导致的死亡[3-4]。值得注意，接近80%受试者基线时已服用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB)类药物治疗。研究发现，不同研究组在新发白蛋白尿方面差异无统计学意义。然而，恩格列净组和安慰剂组分别有11.2%和16.2%患者进展至大量白蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比值>300mg/g)(绝对风险下降约5%，相对风险下降38%)；恩格列净组和安慰剂组分别有0.3%和0.6%患者需要起始肾脏替代治疗(绝对风险下降约0.3%，相比风险下降55%)。

有趣的是，在恩格列净治疗组起始治疗4周内，患者肾小球滤过率(eGFR)有明显下降，随后的3年趋于稳定，停药1个月后患者的eGFR又回到了基线水平，而安慰剂组患者的eGFR则呈进行性下降，提示恩格列净使用早期可逆性的降低eGFR，之后会发挥长期的肾脏保护作用。

1.3 亚洲人群临床数据 之前的多项大型临床研究纳入的亚洲人群数量并不多，所以并不确定对于同一种降糖药物，亚洲人群是否与其他人种一样可以得出同样的结果。EMPA-REG研究纳入了大量亚洲患者(21.6%研究对象为亚裔)，其中主要为东亚和东南亚国家患者，提供了丰富的亚洲证据。在心血管事件发生率方面，亚洲患者获益明显大于整体研究对象，这包括心血管病死率、全因病死率和心力衰竭住院率均明显下降；在肾脏保护方面，亚洲人群获益较少，其原因目前尚不明确；在卒中方面，亚洲患者致死性卒中和非致死性卒中发生率高于整体研究人群，但是与安慰剂组相比，致死性卒中和非致死性卒中发生率差异无统计学意义[5]。

1.4 可能增加卒中风险 恩格列净治疗组非致死性卒中的发生率增高，但差异无统计学意义。研究者按卒中发生的时间进行亚组分析，发现卒中多发生于停药后1年以后[6]，这可能与意向性治疗有关，不能将卒中的发生完全归咎于恩格列净的使用，但是目前原因尚不清楚，但结果提示在停用恩格列净后要密切观察患者的卒中发生情况。对卒中发生人群进行亚组分析，发现欧洲患者卒中发生率高于其他人群，并且随着基线糖化血红蛋白(HbA1c)水平的升高，卒中的发生风险逐渐增高；其原因可能为大量尿糖的排泄而导致血压的降低，从而增加卒中的发生风险。由于EMPA-REG研究揭示的恩格列净很好的心血管保护作用，所以该药被FDA、欧洲心脏病学会(ESC)、美国糖尿病学会(ADA)、加拿大糖尿病学会(CDA)、澳大利亚糖尿病学会等推荐为既具有降糖作用，同时具有心血管保护作用的降糖药物推荐在临床使用[7-8]。

2 利拉鲁肽(LEADER研究)

LEADER研究旨在伴心血管事件高风险的成年2型糖尿病患者中，评估标准治疗联合利拉鲁肽组和标准治疗联合安慰剂治疗组患者心血管事件发生情况的差异，共纳入9 340例2型糖尿病患者，其中81.3%有心血管病史，随访时间3.5～5年。

2.1 心血管保护作用 该研究结果揭示了利拉鲁肽可减少患者心血管死亡风险(HR=0.87，P<0.001)，但在对复合终点的3个终点事件逐一分析时发现，只有心血管事件死亡风险的降低(HR=0.78，P=0.007)，非致死性心肌梗死和非致死性卒中与安慰剂组比较差异无统计学意义[9]。

2.2 微血管保护作用 利拉鲁肽能够降低首次发生微血管事件风险(HR=0.84，P=0.02)，主要是降低肾损伤风险，体现在利拉鲁肽明显延缓首次肾脏事件的发生时间(HR=0.78，P=0.003)；与安慰剂组相比，利拉鲁肽组尿蛋白与肌酐比值降低19%(P<0.001)；两组eGFR均有中等程度降低[9]。

2.3 对体重的影响LEADER研究显示，利拉鲁肽组体重显著减轻2～9kg[10]。以往关于利拉鲁肽的研究均显示其有降低体重的作用，基线不同体重指数的患者使用利拉鲁肽，均能获得体重的降低[11]，还能减少内脏脂肪[12]。

2.4 降糖作用及安全性 利拉鲁肽治疗组HbA1c较安慰剂组降低0.4%(P<0.01)；随访3年利拉鲁肽组HbA1c达标(HbA1c<7.0%，HbA1c<7.5%，HbA1c<8.0%)的比例均更高。利拉鲁肽低血糖风险降低20%，重度低血糖风险降低31%。在研究期间，利拉鲁肽组首次启用胰岛素或口服降糖药(OAD)治疗的时间延长(HR=0.63，0.59～0.68)。

3 索玛鲁肽(SUSTAIN-6研究)

索玛鲁肽是一种长效的胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物，关于其临床研究SUSTAIN-6(入组3297例，治疗104周)却没有得到心血管获益的结果，但是研究发现非致死性卒中的发生率较安慰剂组明显降低[13]。值得深思的是索玛鲁肽治疗组视网膜病变的恶化率明显增加，分析发现索玛鲁肽治疗组在研究结束时，HbA1c水平明显低于安慰剂组[13]，提示血糖下降速度过快导致了视网膜病变的恶化，且该研究观察例数较少(n=3 300)，随访时间短(2年)，提示该研究的设计缺陷较多，ADA已经表明不会接受该项研究结果作为临床证据。

2017年ADA大会上，研究者Vilsbøll教授做出对视网膜病变的相关结果进行了进一步分析，总结出3条索玛鲁肽组视网膜病变结果不佳的可能原因。与整体研究人群相比，视网膜病变患者：①基线时病程更长，血糖控制更差；发生视网膜病变的参与者与整个研究人群相比，糖尿病病程更长(17.5年vs13.9年)，平均HbA1c水平更高(9.4%vs8.7%)，且接受胰岛素治疗的比例更高(75.9%vs58.0%)。②先前可能存在视网膜病变；当排除79例基线时已合并糖尿病视网膜病变史的患者后分析发现，索玛鲁肽组的视网膜病变发生率并不升高，而是与安慰剂组相当。③更易发生于HbA1c快速下降的患者：发生视网膜病变的患者在治疗初期(16周时)HbA1c更迅速下降，下降幅度大于整体人群。对基线患有糖尿病视网膜病变的患者进行分析可以看出，无论是接受索玛鲁肽治疗还是安慰剂，HbA1c下降幅度越大，发生视网膜病变的比例越高。因此，研究者建议，在给予患者索玛鲁肽这类降糖作用较强的治疗方案时应遵循与胰岛素类似的指导意见；对于已患视网膜病变尤其是需要玻璃体内给药或光凝治疗的患者，应从较小剂量开始，并缓慢加量以保证安全。

4 坎格列净(CANVAS研究)

坎格列净是另一种SGLT-2抑制剂，其大型临床研究CANVAS在研究阶段就已经多次被FDA发出警告，因为研究过程中发现治疗组患者截肢的风险增加，骨折的风险增加，治疗后30天内卒中的风险增加(恩格列净卒中发生的时间在停药后30天以后)，同类药物却有如此差别，这是一个值得深思的问题，2017年ADA公布CANVAS最新结果显示，坎格列净组心血管病总体风险降低14%，与安慰剂组相比，坎格列净组心血管死亡、非致死性心梗和卒中风险显著降低(95%CI=0.75～0.97，P<0.0001)，心力衰竭住院风险降低33%。但复合终点的各组分及全因死亡在两组之间的差异无统计学意义，这可能与其入选患者基线时合并心血管疾病的比例不高有关(约2/3，而恩格列净EMPA-ERG研究中达到99%)。坎格列净组出现eGFR降低、终末期肾病或肾脏性死亡的风险较安慰剂组降低40%；但截肢风险是安慰剂组的2倍，其机制目前尚不清楚，有待进一步的研究证实[14]。

近期还会有多项新型降糖药物的大型临床研究揭晓，包括CAROLINA、CARMELINA、EXSCEL、REWIND、DECLARE-TIMI、VERTIS、DEVOTE研究，他们是关于SGLT-2抑制剂、DPP-Ⅳ抑制剂、GLP-1受体激动剂心血管安全性的临床研究。希望这些新型降糖药物在有效降糖的同时，能够更好的降低患者心脑血管事件的发生率，更好的保护靶器官，延缓并发症的发生、发展，使患者长久获益，减少病痛折磨。有效提高生存质量，更好地减少社会医疗负担。

(根据悉尼大学阿尔弗雷德王子医院糖尿病中心主任TedWu教授在石家庄市第四届国际糖尿病论坛上的讲稿整理)

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Updateindiabetesmedications

TedWu1，LiuShan2，XuZhangrong3

1.DiabetesCenter，RoyalPrinceAlfredHospital，SydneyNSW1000，Australia; 2.DepartmentofDiabetes，theSecondHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050051，China; 3.DiabetesCenter， 306HospitalofPLA，Beijing100101，China

LiuShan，Email:lsivy_81@163.com

Thesafetyofglucoseloweringmedicationsisanimportantissue.Newmedicationsmustundertakerigorousstudyinclinicaltrialstoassessthecardiovascularandrenalsafetybeforebeingusedinclinicalpractice.Recently,aclinicaltrialshowedempagliflozinhadprotectiveeffectoncardiovascularandkidney.TheoutcomesindicatedawideclincalapplicationforSGLT-2inhibitor.Atthesametime,liraglutideshowedaprotectiveeffectoncardiovascularandweightloss.

diabetesmellitus;drugtherapy；glucagon-likepeptide1；empagliflozin;liraglutid

刘珊，Email:lsivy_81@163.com

R

A

1004-583X(2017)08-0654-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.003

2017-08-03 编辑:王秋红