新疆某三甲医院维汉住院人群高PTH血症筛查

郭艳英 张凯迪 王新玲 张洁 罗蕴之 陈园 赵红丽 努荣古丽·买买提 袁欣

新疆维吾尔自治区人民医院内分泌科，新疆乌鲁木齐 830001

甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是由甲状旁腺的主细胞合成和分泌的由84个氨基酸组成的肽类激素，是调节钙磷代谢的重要激素之一，PTH可抑制近曲小管对磷的重吸收，促进远曲肾小管钙的重吸收，减少Ca2+从尿中排泄;促进肾脏活性维生素D的转化，间接促进肠道钙的吸收［1］。很多研究已表明PTH相关蛋白受体广泛分布于身体的多个组织和器官中，所以几乎所有的器官都会成为PTH作用的靶器官。当高水平的PTH在体内蓄积，就会引起一系列的组织器官功能障碍，从而引起骨骼、心血管、神经、内分泌、免疫系统在内的多系统病变。随着血清钙水平筛查的普及其临床谱发生改变，临床对血清PTH的检查也越来越普遍，高PTH血症的检出率呈现上升的趋势，国外有研究［2］报道对312，962人群调查发现大约有26%的人血清PTH＞65pg/mL，其中老年人多见。新疆是个多民族聚居的地方，维生素D缺乏较内地其他地区严重，维生素D缺乏会代偿性引起血清PTH水平升高，是否新疆人群血清PTH水平普遍升高，高PTH血症检出率高于其他地区鲜见报道。本研究旨在探讨该院住院患者高PTH血症的检出情况，初步分析与钙磷代谢的相关性。

1 材料和方法

1.1 一般资料

调查2014年8月至2016年8月在新疆维吾尔自治区人民医院住院的患者1123例纳入本研究，年龄在15～83岁，其中汉族612例［男/女:267/345，平均年龄(50.9±14.2)岁］，维吾尔族511例［男/女:244/267，平均年龄(52.4±13.4)岁］，本研究通过新疆维吾尔自治区人民医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 分组:目前关于高PTH血症的诊断标准尚不统一，国际上不同的试剂盒设定的正常参考范围不一致，本课题高PTH血症的诊断标准按照西门子医学诊断公司提供的试剂盒，参考范围为12～65 pg/mL，按照 PTH≥65 pg/mL(高 PTH血症组)和PTH＜65 pg/mL分两组，维生素D状态参照2011年美国内分泌学会标准:25(OH)D＜20 ng/mL为维生素D缺乏，20 ng/mL≤25(OH)D＜30 ng/mL为维生素D不足，≥30 ng/mL为充足。

1.2.2 实验室指标:全部血样均为晨间(8:00～10:00)，空腹静脉采血，当日检测或－80℃保存待检。即时检测 PTH、25(OH)D、Ca、P、Mg、Cr、白蛋白、ALP等指标。血清甲状旁腺激素全段(PTH1-84)采用化学发光免疫法(西门子IMMULTE 2000)测定:最低检测值为3.0 pg/mL，检测范围3.0～2500 pg/m L，批内差异4.2% ～5.7%，批间差异6.3% ～8.8%;血清25(OH)D采用电化学发光法 (罗氏COBAS E601，瑞士)测定:最低检测值为3.0 ng/mL，检测范围3.0～70.0 ng/mL。批内差异4.1%～5.7%，批间差异6.9% ～9.9%。当血清白蛋白低于40 g/L时，使用公式校正血钙:实测血钙(mg/dL)+0.8×［4.0－实测血清白蛋白(g/dL)］。

1.3 统计学处理

所有数据均用SPSS24.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差(±s)表示，两组间比较采用t检验;非正态分布的计量资料采用中位数(四分位范围)［M(X25%～X75%)］表示，两组间比较采用秩和检验。计量资料的相关性采用偏相关分析;计数资料以率或百分百表示，两组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同民族、不同性别相关资料的比较

无论按民族及进一步的性别分组，纳入例数及年龄差异无统计学意义(P＞0.05)。汉族患者血清25(OH)D、Mg、白蛋白水平均比维吾尔族患者高，ALP水平较维吾尔族患者低，差异有统计学意义(P＜0.05)，而 PTH、校正 Ca、P、肌酐水平差异无统计学意义(P＞0.05)。进一步按性别分组，发现维吾尔族中，女性血清25OHD水平较男性低(P＜0.05)。此外无论是在汉族还是维吾尔族患者中，男性肌酐水平均比女性高，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 一般资料及钙磷代谢指标［±s，M(X25%～X75%)］Table 1General characteristics and metabolic indexes［±s，M(X25%～X75%)］

表1 一般资料及钙磷代谢指标［±s，M(X25%～X75%)］Table 1General characteristics and metabolic indexes［±s，M(X25%～X75%)］

注:与维吾尔族相比，a P＜0.05;与维吾尔族男性相比，b P＜0.05;与汉族男性相比，c P＜0.05

nationality 维吾尔族Uygur 汉族Han 指标 民族维吾尔族 汉族 男 女 男 女例数(人)34.20(22.80～47.95)25(OH)D(ng/mL) 5.83(3.00～11.21)511 612 244 267 267 345年龄(岁) 52.4±13.4 50.9±14.2 50.6±12.9 54.0±13.6 47.5±14.0 51.9±14.3 PTH(pg/mL) 34.00(22.60～56.20)34.90(22.8～50.48)32.10(21.28～54.55)37.10(23.80～59.10)35.40(23.1～58.20)9.52(5.82～16.69)Ca(mmol/L) 2.25(2.15～2.34)9.47(5.56～15.24)a 7.36(3.53～12.27)4.85(3.00～9.86)b 9.43(5.39～14.57)2.26(2.18～2.35)a 2.25(2.17～2.33)2.25(2.15～2.35)2.25(2.17～2.35)2.27(2.18～2.37)校正血钙(mmol/L)2.29(2.21～2.37)2.29(2.22～2.39)2.29(2.22～2.37)2.29(2.21～2.37)2.28(2.21～2.37)2.30(2.23～2.41)c P(mmol/L) 1.20(1.05～1.36) 1.16(1.05～1.34) 1.18(1.04～1.36) 1.22(1.07～1.36) 1.15(1.04～1.36) 1.19(1.07～1.36)Mg(mmol/L) 0.81(0.74～0.89) 0.86(0.78～0.94a 0.81(0.74～0.90) 0.81(0.74～0.88) 0.85(0.77～0.93) 0.86(0.79～0.94)白蛋白(g/L) 39.11(36.10～41.63)39.70(36.3～42.30)Cr(μmol/L) 63.20(53.04～78.04)40.00(36.50～42.70)a 39.13(36.17～41.90)39.05(36.09～41.37)40.22(37.16～42.96)56.60(49.05～67.00)c ALP(U/L) 81.00(66.00～98.00)62.5(52.76～77.95)72.60(62.53～90.64)56.00(48.30～66.30)b 72.60(62.50～90.40)68.10(56.00～86.00)a 80.19(62.25～96.06)82.00(67.07～101.00)69.00(58.00～89.00)68.00(55.00～84.72)

2.2 不同PTH水平组间相关指标的比较

汉族血清PTH≥65pg/mL有86例(14.05%)，维吾尔族PTH≥65pg/mL有96例(18.79%)，维吾尔族高PTH血症检测率明显高于汉族(χ2=4.596，P=0.032)。男性血清 PTH≥65pg/mL有87例(17.03%)，女性血清 PTH≥65pg/mL有 95例(18.55%)，女性高PTH血症检出率高于男性(χ2=0.463，P=0.496)。血清 PTH≥65pg/mL组血清25OHD、校正Ca水平较PTH＜65pg/mL组低(P＜0.01)，而血清 P、Mg、Cr水平较 PTH ＜65pg/mL 组高(P ＜0.001)，见表2。

表2 不同PTH水平组间相关指标的比较［±s，n，M(X25%～X75%)］Table 2Comparison of related indexes between groups of different PTH levels［±s，n，M(X25%～X75%)］

表2 不同PTH水平组间相关指标的比较［±s，n，M(X25%～X75%)］Table 2Comparison of related indexes between groups of different PTH levels［±s，n，M(X25%～X75%)］

指标 PTH≥65pg/mL(n=182) PTH＜65 pg/mL(n=941) P值52.5±14.1 51.4±13.8 0.199民族(维/汉，例数) 96/86 415/526 0.032性别 (男/女，例数) 87/95 424/517 0.496 PTH(pg/mL) 93.00(73.80～207.50) 31.30(20.50～42.30) ＜0.001 25(OH)D(ng/mL) 4.12(3.00～8.30) 8.53(4.64～13.86) ＜0.001 Ca(mmol/L) 2.19(2.08～2.34) 2.27(2.18～2.35) ＜0.001校正Ca(mmol/L) 2.25(2.17～2.34) 2.29(2.23～2.37) 0.009 P(mmol/L) 1.26(1.07～1.70) 1.18(1.05～1.33) ＜0.001 Mg(mmol/L) 0.90(0.82～1.01) 0.82(0.75～0.90) ＜0.001 ALP(U/L) 75.33(59.98～96.18) 73.19(59.00～91.44) 0.105 Cr(μmol/L) 91.55(60.37～597.28) 61.70(51.90～73.80)年龄(岁)＜0.001

2.3 维汉住院患者维生素D营养状况

维吾尔族中维生素D充足组15例(2.94%)，不足组26例(5.09%)，缺乏组470例(91.98%)，汉族中维生素D充足组25例(4.08%)，不足组58例(9.48%)，缺乏组529例(86.44%)。维吾尔族25(OH)D缺乏的检出率明显高于汉族(χ2=8.697，P=0.003)。进一步按照维生素D及PTH水平分组，发现在维生素D缺乏组，PTH检出率明显高于维生素D充足组及不足组，且维吾尔族高PTH血症检出率更高(χ2=4.116，P=0.042)。在维生素 D充足组及不足组，维汉高PTH血症检出率无统计学差异(P＞0.05)，见表3。

表3 维、汉不同维生素D营养状况下高PTH血症检出情况(n)Table 3 Cases of high parathyroid hormone secretion under different vitamin D nutrition conditions(n)

2.4 血清PTH水平与代谢指标的相关性

校正年龄、性别、肌酐后，血清PTH水平与25(OH)D存在负相关(P=0.002)，与P、Mg存在正相关(P＜0.001)，与校正钙无相关性(P=0.875)。

表4 血清PTH水平与生化指标的偏相关分析Table 4 Partial correlation analysis between 25(OH)D，Ca，P and PTH in hospital inpatients

3 讨论

本研究显示该院住院患者高PTH血症的检出率为16.20%，与国外研究结果接近［2，3］，维汉两组血清PTH、Ca、P水平无差异，但维吾尔组高PTH血症的检出率明显高于汉族，按PTH水平分组后血清PTH≥65 pg/mL组血清25(OH)D较PTH＜65 pg/mL组低(P＜0.001)，进一步按维生素D分组后，发现维生素D缺乏组中高PTH血症检出率更高。血清PTH水平与25OHD呈负相关，因此本研究认为造成民族差异的可能原因是维生素D的缺乏。

维生素D缺乏目前已成为全球性关注的热点问题，在不同种族、不同性别、不同年龄段均普遍存在，它不仅影响骨骼的正常代谢，还与心血管疾病、糖尿病、代谢综合征、肿瘤、自身免性疾病、多发性硬化和精神分裂症有关，血清25(OH)D水平是目前国际上评估体内维生素 D状态的最佳指标［4］，本研究显示住院人群中维生素D水平较本地区居民维生素D水平低［5］，按维生素D水平分组后发现维吾尔族25(OH)D缺乏的检出率明显高于汉族(91.98%vs 86.44%)，且在维吾尔族女性中检出率更高。产生这种差异的原因可能与新疆地区少数名族饮食习惯、宗教信仰、传统服饰、女性生育多胎、基因多态性有关。本研究也显示PTH与维生素D成负相关，与国内外很多研究一致［6-8］。PTH与维生素D之间除了以血钙为中介的调节方式外，PTH能够诱导肾脏中1α－羟化酶基因的转录，进而调节1，25(OH)2D3的生成。1，25(OH)2D3可以通过甲状腺主细胞上的维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)抑制基因的表达抑制 PTH 的分泌［9，10］。

该人群中血钙的中位数是2.26 mmol/L，说明该地区住院患者血钙大多处于正常水平，可能与新疆地区奶制品、肉类食物摄入多有关。维汉总血钙存在差异，但经白蛋白校正后血钙差异无统计学意义。按PTH水平分组后发现血清PTH≥65 pg/mL组血钙较PTH＜65 pg/mL组低，很多研究已证明血清Ca是PTH分泌最主要的激素，位于甲状旁腺细胞表面的钙敏感受体(calcium-sensing recepter，CaSR)通过感受细胞外钙浓度的细微变化，来调节细胞内钙浓度，从而控制 PTH的分泌［11］。反过来PTH也可以直接作用于骨组织和肾脏，促进骨钙入血和肾脏对钙的吸收增加。此外，在低血钙浓度时，Mg可以通过上调CaSR、VDR等来降低PTH的分泌［12］。

肾脏是PTH片段代谢的唯一器官［13］。血肌酐几乎全部经肾小球滤过进入原尿，并且不被肾小管重吸收，测定血肌酐可以很好反映肾脏功能，慢性肾功能不全时，钙磷代谢紊乱会引起维生素D合成受抑制，钙调定点上调使CaSR减少，甲状旁腺的维生素D受体密度降低及骨骼对PTH的抵抗刺激甲状腺细胞的增值，促进PTH合成及分泌，同时肾脏对PTH排出减少，进一步引起PTH水平升高导致继发性甲状旁腺功能亢进症可能。美国国家肾脏基金会横断面研究发现，PTH≥70 ng/L是预测慢性肾脏病3、4期患者心血管事件的一个独立危险因素［14］。

Yagi等［15］回顾性的分析114例住院人群结果显示，无论在高血钙和低血钙正常组，高水平的血清PTH均增加高血压的患病率，多元回归分析表明，血清PTH水平是高血压的危险因素。Li等［16］对北京市2047社区健康人群调查结果显示，PTH＞52 pg/mL人群发生心衰风险是血清PTH＜32.3 pg/mL人群的3倍。杜艳玲等［17］对门诊初诊的542名绝经后妇女调查显示对于维生素D缺乏(25OHD＜10 ng/mL)伴血清PTH升高(PTH≥65 pg/mL)的患者，通过加快骨转换，骨密度降低来维持血钙浓度。最近的几项研究表明PTH与多种心血管病变有关，如血管内皮功能受损，血管壁的硬化及钙化，降低大动脉弹性，增加心肌收缩力，进而导致心肌纤维化、细胞凋亡和左心室心肌细胞和血管平滑肌细胞肥大［18-20］。Rashid 等［21］发现 PTH 还能刺激人脐静脉内皮细胞表达晚期糖基化终末产物受体、白细胞介素6及内皮细胞生长因子等炎性因子表达，引起全身炎症反应。

影响PTH水平的因素尚未完全阐明。有研究表明在正常人群中即使维生素D水平正常，无肾功能衰竭，血清 PTH升高也很常见［22］。因此血清PTH的参考值范围的争议，相关研究也呼吁建立各自实验室的PTH参考范围［23］。中国大样本人群的血清PTH水平正常参考值已于2016年在多中心平行横断面调查中建立［24］，该研究显示中国不同纬度的五个城市1436名健康汉族人群血清PTH总的参考范围在8.84～69.95 pg/mL，当血清25(OH)D≥20 ng/mL时，PTH参考范围是7.48～60.73 pg/mL。引起血清PTH升高的25(OH)D的切点是18.21 ng/mL，低于此切点，血清PTH及骨代谢指标明显上升。而新疆地区维生素D普遍缺乏较内地部分地区更严重，是否该参考范围适用于西北地区尚不十分清楚。

本研究的不足之处:没有纳入身高、体重、BMI、性激素水平、季节也会受到影响，回顾性的研究没能纳入患者日常Ca的摄入量。ALP是骨形成标志物，但目前国际公认的骨代谢标志物是PINP，CTX，本研究缺乏骨密度，缺乏骨代谢的特异性标志物，故不能进一步的分析血清PTH与骨代谢的关系。选取住院人群存在一定的选择偏倚，所以需要在自然人群中进行大样本、多中心、前瞻性的研究PTH水平与骨代谢标志物及骨密度的相关性。