肝癌内科治疗研究进展

李苗+任正刚

摘 要 原发性肝癌的死亡率在恶性肿瘤死因中位居第3，患者的预后很差。涵盖外科、局部消融、肝动脉化疗栓塞、放疗、分子靶向和免疫治疗等的规范化多学科综合治疗是当前肝癌的主要治疗模式。本文概要介绍肝癌的内科治疗研究进展。

关键词 原发性肝癌 综合治疗 研究进展

中图分类号：R735.7； R730.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）15-0008-06

Advances in medical treatment of primary liver cancer

LI Miao*， REN Zhenggang**

（Institute of Liver Cancer， Fudan University； Department of Hepatic Oncology，

Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Primary liver cancer is the third most common cancer for mortality worldwide and has a poor prognosis. The multi-disciplinary comprehensive treatment covering surgery， chemoembolization， local ablation， radiotherapy， molecular targeted therapy， immunotherapy and Chinese medicine has been applied in liver cancer management. This review briefly overviews the current progress in the non-surgical treatment of primary liver cancer.

KEY WORDS primary liver cancer； comprehensive treatment； research progress

原发性肝癌是全球第5常见的恶性肿瘤类型，恶性程度高，患者的预后很差[1]。过去，原发性肝癌由于起病隐匿，早期常缺乏典型症状，早期诊断相对困难。我国肝癌患者被诊出时多已处于中晚期，且往往还伴有血行转移或癌栓形成，因此治疗手段非常有限，致使我国肝癌患者的术后长期生存率偏低。近年来，随着肝癌诊断技术的不断进步，早期肝癌的诊出率越来越高，患者的生存率也得到了很大的提高。目前，巴塞罗那临床肝癌分期系统（Barcelona Clinic Liver Cancer System， BCLC）分期为A期的肝癌患者的3和5年生存率分别为79.5%和65.8%，而BCLC分期为0期的肝癌患者的3和5年生存率分别达84.9%和72.1%[2]。

除早期肝癌诊出率提高外，肝癌治疗也从以往的单一治疗模式逐渐发展为多学科交融的综合治疗模式。此外，一些微创技术如射频消融等的应用亦使许多原无法切除的小肝癌得到根治性治疗，其患者获得长期生存[3]。肝癌诊疗技术的提高和规范化已使得对肝癌患者的总体治疗疗效得到了显著提高。

1 肝癌的综合治疗模式

肝癌治疗采用多学科的综合治疗模式，包括使用手术、肝动脉化疗栓塞/肝动脉灌注化疗、局部消融、放疗、分子靶向、生物、系统化疗和中医药治疗等一系列治疗手段。对不同的肝癌患者，应根据患者的肿瘤负荷、有无血管侵犯/远处转移、肝功能和一般状况，制定合理的治疗方案。

有关肝癌治疗方案的优化，美国肝病研究学会发布的《肝細胞癌临床管理指南（2011年）》已明确了肝癌的BCLC分期及其对应的一线治疗方案[4]。其中，对早期肝癌患者选用外科（切除或肝脏移植）或局部消融治疗，对无远处转移的肝癌患者选用肝动脉化疗栓塞治疗，对有远处转移或已侵犯大血管的肝癌患者选用索拉非尼一线治疗。不过，该指南也存在争议之处，即其对肝癌的外科治疗指征限制过严。相比之下，日本的肝细胞癌临床实践指南[5]和亚洲肝细胞癌管理共识[6]对肝癌的手术切除指征均作了适当的放宽，更接近于临床实践。我国卫生部于2011年制定了《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》[7]，建立了由外科、局部消融、介入、放疗、内科和中医等学科参与的肝癌多学科综合治疗模式，适合中国国情。

2 局部消融治疗

局部消融治疗是应用影像学技术对肿瘤进行定位，然后在肿瘤局部使用物理或化学方法直接杀灭肿瘤的一种治疗手段。目前，局部消融治疗中最常用的方法为射频消融、微波消融和经皮无水酒精注射（percutaneous ethanol injection， PEI），它们均具有微创安全、操作简便、易反复施行和费用相对低廉等优点，更适用于有肝硬化背景或手术切除后复发的肝癌患者治疗。

2.1 局部消融治疗指征及疗效

局部消融治疗主要适用于最大直径≤5 cm的单发肝癌或最大直径≤3 cm的有3个以内多发结节，但无血管、胆管侵犯或远处转移，肝功能Child-Pugh分级为A ～ B级的早期肝癌患者。对最大直径≤3 cm的小单发肝癌，局部消融治疗可使97%以上患者获得根治性疗效，治疗后的3和5年生存率分别为74.7%和58%，1、2和3年的无复发生存率分别为72.3%、52.7%和33.5%[3，7]，是除外科治疗外的最佳治疗选择。对不能手术切除的最大直径>5 cm的单发肝癌或最大直径>3 cm的多发肝癌，局部消融治疗也可用作姑息性或联合治疗的一部分[8]。

2.2 不同的局部消融治疗方法及比较

研究显示，射频消融治疗对最大直径≤3 cm的小肝癌根治率达98.8%，患者治疗后的1、3和5年生存率分别达91%、71%和54%[7]，与外科治疗疗效相当。因此，射频消融治疗多适用于不适合外科治疗的最大直径≤3 cm的小肝癌（BCLC分期为0 ～ A期）治疗。对最大直径4 ～ 5 cm的肝癌，射频消融联合其他局部治疗方法治疗也可提高肿瘤的完全消融率。

与射频消融治疗相比，微波消融治疗在局部治疗疗效、患者远期获益和并发症发生率等方面没有明显差异[9-10]。不过，由于微波消融治疗的热效率更高、消融范围更大，因此对较大肝癌的消融效果更好[11]。PEI治疗可使最大直径<2 cm的肝癌坏死率达90% ～ 100%，而对最大直径2 ～ 3 cm的肝癌，其坏死率仅为70%[4]。对最大直径<1.5 cm的肝癌，PEI与射频消融治疗在患者总生存期及至肿瘤进展时间上的作用相当；但对较大的肝癌，由于瘤内间隔的存在，PEI治疗无法使得全瘤坏死，往往需予反复多次治疗[12]。PEI治疗的创伤小、安全性高、操作简单，更适用于小肝癌、肝硬化程度重或不能耐受其他治疗的肝癌患者治疗或用作肝癌联合治疗的一部分。

此外，局部消融治疗也可用作大肝癌治疗的一种补充治疗，在肝癌的综合治疗中占有重要地位。研究发现，对最大直径3 ～ 7 cm的肝癌，射频消融和微波消融治疗均可使患者获得较好的疾病控制和长期生存[13]。另有研究显示，微波消融治疗最大直径5 ～ 7 cm的肝癌的疗效（肿瘤复发率和患者生存期）优于肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization， TACE）治疗[14]，且此两者联合使用的效果更好。

2.3 局部消融与外科治疗的原则及疗效比较

尽管外科治疗是肝癌最有效的根治性治疗手段，但现仅有<30%的肝癌患者符合手术切除指征，而大部分肝癌患者因已处于BCLC分期B ～ C期且合并有肝硬化或肝功能异常，无法耐受根治性手术（即使施行了手术，肿瘤复发率亦高），致使局部消融治疗肝癌更趋广泛。目前，对小肝癌的治疗首选外科还是局部消融治疗尚存在争议。有研究认为，与射频消融治疗相比，外科治疗的肿瘤复发率低，因此对能耐受根治性手术患者应首选外科治疗[15]；也有研究认为，对单个小肝癌，射频消融与外科治疗的疗效相当[16-17]。我国的《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》推荐，对同时符合局部消融和外科治疗指征的最大直径≤5 cm的肝癌，如患者能耐受解剖性肝切除术，则首选外科治疗，这样可清除相应肝段或肝叶中的微小转移癌灶，防止肿瘤复发；对合并严重肝硬化的小肝癌以及深部或中心型小肝癌，局部消融治疗能获根治性疗效，疗效与外科治疗相当，可优先选用。

2.4 局部消融治疗的新技术及其应用

随着科学技术的发展，出现了许多新型局部消融治疗技术，如激光热消融治疗（laser-induced thermotherapy， LITT）、磁导航消融治疗和纳米刀消融治疗等。LITT的优点在于消融范围精准，一般不会损伤重要脏器或组织，可用于高危部位肝癌结节的消融。磁导航消融治疗通过将超声与CT或MRI的检查图像进行融合，进而实现对癌灶的精准定位消融、大肝癌的适形治疗和复杂肝癌的个体化治疗。纳米刀消融治疗是一种更新型的肿瘤消融治疗技术，能在选择性地消融肿瘤的同时最大程度地保护血管、胆管等重要组织结构，可用于治疗位于特殊部位的肝癌，拓宽了肝癌的局部消融治疗指征。

3 TACE和肝动脉区域灌注化疗治疗

TACE和肝动脉区域灌注化疗治疗是肝癌非外科治疗的常用方法，但它们杀灭肿瘤的作用不够彻底，需要多次反复施行。

3.1 TACE治疗

3.1.1 TACE治疗的指征及疗效

TACE治疗适用于不能手术切除的中晚期肝癌（BCLC分期B ～ C期）以及肿瘤可手术切除、但因其他原因（如高龄、严重肝硬化等）而不能施行或不愿接受外科治疗的肝癌患者治疗。此外，TACE治疗还可用于肝癌患者肝切除术前的辅助性治疗和术后的预防性治疗。

在临床上，对约50%以上的BCLC分期B期的肝癌患者可首选TACE治疗。TACE治疗虽完全缓解率仅为40%，但能延长患者的生存期[18]。对单发以及癌灶局限于1个肝叶或1 ～ 2个肝段的肝癌患者，TACE治疗的中位生存期达22 ～ 30个月[18]。

目前，对TACE治疗用于肝癌患者肝切除术前、后辅助性和预防性治疗的必要性还存在争议。有研究认为，TACE治疗用于肝切除术前辅助治疗不仅可缩小肿瘤体积，且可明确癌灶数量，利于Ⅱ期手术切除。但也有研究认为，肝切除术前辅助性TACE治疗不仅不能提高患者生存率，且会增加手术困难，影响围术期的安全性[19]。用于肝切除术后预防性治疗，TACE治疗对有残癌和早期肿瘤复发倾向的原最大直径>5 cm肝癌患者是有利的，更重要的是其用于多发肝癌或疑为未根治性切除的肝癌患者时可杀灭术中未被发现的小癌灶[20]。

3.1.2 TACE治疗和其他治疗方法的聯合治疗

由于TACE治疗存在局限性，因此TACE治疗肝癌时也常联合其他治疗方法，以期获得更好的疗效。如前所述，TACE联合局部消融（包括射频消融、微波消融或PEI等）治疗的疗效明显优于单一治疗的疗效。TACE联合索拉非尼或放疗治疗也趋常见。对BCLC分期B期的肝癌患者，TACE联合索拉非尼治疗的疗效优于单用TACE治疗[21]。对BCLC分期C期的肝癌患者，TACE联合索拉非尼治疗的疗效优于单用索拉非尼治疗，患者的总生存期延长了2 ～ 3个月[22-23]。

3.1.3 使用新型栓塞用药的TACE及其与传统TACE治疗的比较

近年来，有关TACE治疗的研究重点集中在使用新型栓塞用药及其药物载体方面。载药微球可增加药物在肿瘤组织内的滞留时间、降低血药峰浓度，从而减少药物对肝功能的损害和全身毒性。以90钇微球为栓塞用药的TACE治疗的疗效和安全性与传统TACE治疗相当，但两者在适用性上有所差异：以90钇微球为栓塞用药的TACE治疗可促进残肝的代偿性增生，利于后续的手术切除，对门脉癌栓也可能有一定的治疗作用，而传统TACE治疗则对等待肝移植患者的剩余肝功能的储备有帮助[24]。不过，目前对使用新型栓塞用药的TACE治疗的研究还不够充分，其有效性亦需得到进一步研究的确认。

3.2 肝动脉区域灌注化疗治疗

肝癌主要由肝动脉供血，肝动脉区域灌注化疗治疗能显著提高肝动脉内的血药浓度，增强化疗药物的肝癌治疗疗效。利用皮下植入的动脉泵施行持续的灌注化疗治疗尤其适用于合并门静脉癌栓的肝癌患者。日本的相关研究显示，肝动脉区域灌注化疗治疗对合并门静脉癌栓的进展期肝癌的疗效较好，患者的1年生存率达31.2%，中位生存时间为314 d，部分患者甚至达到了部分缓解，可用作合并门静脉癌栓的肝癌患者的二线治疗方案[25-27]。但这些研究的病例数较少，因此要证实肝动脉区域灌注化疗治疗的疗效仍需进行进一步的研究。

4 放疗治疗

肝癌的放疗治疗主要是指外放疗治疗，后者是肝癌综合治疗的重要组成。过去，由于外放疗治疗的效果差、对肝脏损害大且肝脏对放射线的耐受剂量较低，因此外放疗治疗多用于骨、脊柱或脑转移的肝癌患者，以缓解症状。随着三维适形放疗和影像学引导的放疗等现代放疗技术的发展，外放疗治疗肝癌渐趋常见。外放疗治疗不仅可用于进展期肝癌，缓解肿瘤压迫、提高门静脉癌栓或胆管梗阻患者的门静脉血流，而且用于早期肝癌还有望达到根治性目的[18]。

5 系统性化疗治疗

对系统性化疗治疗肝癌还存在很多争议。以往认为，原发性肝癌对化疗药物的敏感性较差，且肝癌患者往往还同时存在肝硬化，导致化疗药物的代谢减慢、肝脏毒性增加。一项随机、对照试验显示，多柔比星治疗肝癌的疾病控制率<10%，患者总生存期仅较不接受任何治疗者略有提高（分别为10.6和7.5周，P=0.036）[28]。使用化疗方案如PIAF方案（由顺铂、α-干扰素、多柔比星、氟尿嘧啶组成）和FOLFOX方案（由奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙组成）治疗肝癌，患者的生存期也没有较使用多柔比星治疗明显提高，且PIAF方案治疗的毒副作用更强[18]。因此，过去不推荐对肝癌进行系统性化疗治疗。

但近年来的研究发现，使用FOLFOX4方案（由奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙组成）治疗肝癌可较使用多柔比星治疗提高患者的无进展生存期和疾病控制率[29]；使用索拉非尼联合ECF方案（由表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶组成）治疗可提高索拉非尼难治性的BCLC分期C期肝癌患者的疾病控制率和生存期[30]。因此，我国的《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》将系统性化疗治疗列为进展期肝癌的一线治疗选择，FOLFOX4方案也已在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期或转移性肝癌。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network）亦已推荐含奥沙利铂化疗方案用于治疗进展期肝癌。

此外，我国《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》还将三氧化二砷列为进展期肝癌的全身治疗方案之一。三氧化二砷对肿瘤细胞有诱导分化和促进凋亡的作用。研究发现，三氧化二砷治疗肝癌可诱导肝癌细胞凋亡、抗肝癌血管生成、抑制多药耐药基因，单药治疗中晚期肝癌的总缓解率为10.7% ～ 20%，且其对患者肝和肾功能影响小、骨髓抑制作用不明显，能为大多数患者很好

地耐受[31]。

6 分子靶向治疗

分子靶向治疗是针对肿瘤发生、发展过程中的某些关键分子的一种新型治疗手段，可减少治疗的副反应。

6.1 索拉非尼

索拉非尼是目前唯一治疗进展期肝癌有效的分子靶向药物，属多激酶抑制剂，作用靶点包括Raf-1激酶、B-Raf激酶、血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体-β和c-kit受体等。一项随机、对照试验显示，索拉非尼治疗可使进展期肝癌患者的生存期提高3个月左右[32]。此外，为提高肝癌治疗疗效，可联合索拉非尼和其他治疗手段进行综合治疗。

6.2 其他分子靶向药物

除索拉非尼外，分子靶向药物还包括抗表皮生长因子受体药物如埃罗替尼（erlotinib）、西妥昔单抗（cetuximab），抗血管形成药物如贝伐珠单抗（bevacizumab）、brivanib，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂如依维莫司（everolimus）和多靶点抑制剂如舒尼替尼（sunitinib）等[8]。但目前尚无一种分子靶向药物治疗肝癌的疗效优于索拉非尼，也没有一种分子靶向药物可用于对索拉非尼治疗不能耐受或治疗失败后肝癌患者的二线治疗。埃罗替尼和索拉非尼联合治疗肝癌的疗效也未优于单用索拉非尼[18]。不过，有关分子靶向药物治疗肝癌的探索一直没有停止，ramucirumab、regorafenib、cabozantinib和tivantinib等均仍在进行用于索拉非尼治疗失败后的肝癌患者治疗的Ⅲ期临床试验[18]。

6.3 分子靶向治疗的局限性

如上所述，虽然目前有多种分子靶向药物在进行用于肝癌治疗的临床试验，但结果均不尽如人意。究其原因，原發性肝癌的病因和发病机制十分复杂，其遗传和表观遗传学不稳定、微环境复杂，发生和发展与多种基因的突变、细胞信号传导通路的异常和新生血管形成的异常等密切相关，存在着多个关键环节，致使使用单一靶向的药物治疗很难产生良好的疗效。

7 免疫治疗

肝内免疫抑制的微环境是肝癌的特征性表现，微环境中免疫细胞比例失衡是影响肝癌患者预后的重要因素。因此，使用免疫疗法纠正免疫抑制和免疫细胞比例失衡状态可能有助于控制肝癌进展，并被认为是最有希望的肝癌非外科治疗手段，尤其是在预防手术切除后的肿瘤复发和转移方面。免疫治疗主要包括免疫疫苗、细胞因子和过继细胞疗法（adoptive cell transfer， ACT）治疗、免疫检查点抑制剂治疗等方法。

7.1 免疫疫苗

肿瘤疫苗利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导特异性的细胞免疫和体液免疫反应，可使机体产生长期免疫记忆，消除肿瘤的微小残留癌灶、减少肿瘤复发。肿瘤疫苗研发的关键在于确定肿瘤相关抗原或肽段，目前已进行过临床试验的肿瘤疫苗包括端粒酶逆转录酶、甲胎蛋白和磷脂酰肌醇蛋白多糖-3的Ⅰ型人类白细胞抗原限制性抗原表位，但疗效均很有限[33-34]。目前已获美国FDA批准的肿瘤疫苗只有sipuleucel-T（商品名Provenge），为树突状细胞疫苗，用于治疗前列腺癌。

7.2 细胞因子和ACT治疗

目前临床上使用较多的细胞因子是干扰素类物质和胸腺肽。随机、对照试验发现，γ-干扰素治疗可降低肝癌患者肝切除术后的肿瘤复发率、延长总生存期[35-36]。但此疗效还缺乏大规模临床研究的证实。

ACT将自肿瘤患者体内获得的能杀灭肿瘤细胞的肿瘤特异性T细胞在体外进行扩增，然后回输给患者，产生抗肿瘤作用。ACT治疗的优点在于其能特异性地识别肿瘤细胞和转移癌灶，且T细胞被激活后可克隆性扩增，加之T细胞具有记忆性，因此有效作用时间也较长。目前，ACT研究的热点是嵌合抗原受体T细胞疗法，后者用于血液系统肿瘤治疗已获得较好疗效，但用于实体瘤治疗的研究还处于探索阶段。此外，有关细胞因子诱导的杀伤细胞疗法的研究也在进行中，并已有研究显示其用于根治性切除术后肝癌患者治疗可延长患者的总生存期和无瘤生存期[37]。

7.3 免疫检查点抑制剂

目前研究得较多的免疫检查点抑制剂是抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4， CTLA-4）抗体和抗细胞程序性死亡受体-1/细胞程序性死亡受体配体-1（programmed death-1/programmed death-ligand 1， PD-1/PD-L1）抗体。抗CTLA-4抗体tremelimumab通过抑制CTLA-4促进免疫细胞增殖、诱导抗肿瘤免疫反应，治疗伴有丙型肝炎病毒感染的肝癌患者的疗效较好，能显著降低患者的病毒负荷[38]，联合TACE或射频消融治疗可提高肿瘤控制率[18，39]。PD-1/PD-L1可阻滞T细胞受体信号通路，抑制T细胞增生及毒性产物分泌，诱导T细胞消除，从而导致肿瘤细胞得以免疫逃逸。抗PD-1抗体nivolumab能阻滞PD-1信号通路，减少T细胞消除，增强抗肿瘤免疫反应。nivolumab治疗进展期肝癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，nivolumab治疗的肿瘤控制率及患者生存率均较好[18]。不过，这些药物仍处于临床研究阶段。

8 结语

肝癌的治疗手段众多，它们各有适应证/治疗指征及利弊，其中对中晚期肝癌，相关临床指南并没有给出统一的治疗方案，但多学科综合治疗已成为发展趋势。肝癌的局部治疗疗效肯定、副作用小，在肝癌综合治疗中占有主导地位，但肝癌是具有高转移潜能的恶性肿瘤，系统性治疗、包括分子靶向治疗和免疫治疗对提高肝癌治疗的远期疗效有重要意义。随着对肝癌生物学研究的深入以及肝癌发生、发展分子机制得到进一步的明确，新的治疗策略必将使肝癌患者的预后获得进一步的改善。

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