肝细胞癌诊治的研究进展

胡捷+王征+周俭

摘 要 肝细胞癌是临床上最常见的消化系统恶性肿瘤类型之一，世界上半数以上的肝细胞癌发生在我国，因此提高肝细胞癌诊治水平意义重大。随着对肝细胞癌研究的深入，发现了一些新的肝细胞癌分子标志物。肝细胞癌手术治疗正同时向“微创”和“巨创”方向发展，而分子靶向和免疫治疗也已或有望成为肝细胞癌的新的有效治疗手段。本文概要介绍近年来肝细胞癌诊治的研究进展。

关键词 肝细胞癌 诊断 治疗

中图分类号：R735.7； R730.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）15-0003-05

Progress in the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma*

HU Jie， WANG Zheng， ZHOU Jian**

（Institution of Liver Cancer， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Hepatocellular carcinoma （HCC） is one of the most common gastrointestinal cancers in clinic and more than half of HCC patients in the word occur in China. Therefore， it is important to improve the level for the diagnosis and treatment of HCC. Some new tumor markers have been discovered and explored with the in-depth study on hepatocellular carcinoma. Surgical treatment of hepatocellular carcinoma has been developed toward the “minimally invasive” and “giant invasive” direction while molecular targeted therapy and immunotherapy have become or are expected to be a new effective measure for the treatment of HCC. This article briefly introduces the progress in the diagnosis and treatment of HCC.

KEY WORDS hepatocellular carcinoma； diagnosis； treatment

原發性肝癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤类型之一，是我国发病率第4和死亡率第3的恶性肿瘤类型[1]。在原发性肝癌中，肝细胞癌占85% ～ 90%，因此下文以略语“肝癌”指代肝细胞癌。肝癌的恶性程度高，虽然近半个世纪来在肝癌的诊治方面出现了一些新技术和新手段，但是肝癌患者的5年总生存率仍徘徊在3% ～ 5%间[2]。近年来随着对肝癌研究的进一步深入，发现了一些新的肝癌分子标志物，也发展了一些新的肝癌内、外科治疗手段。本文概要介绍近年来肝癌诊治的研究进展。

1 肝癌的诊断

肝癌诊断目前主要依靠3种手段：影像学检查、肝穿刺活组织检查和肝癌分子标志物。

1.1 影像学检查

超声检查简便、无创，是目前临床上最常用的肝脏影像学检查方法，而超声造影术在鉴别和诊断肝癌的良、恶性方面具有较普通超声检查更高的准确度。腹部CT除用于肝癌诊断外，更多用于肝癌局部治疗的疗效评估。CT动脉造影可测量肝体积和肝癌体积，常用于肝切除术前评估切除范围及安全性。磁共振成像术因具有无辐射特点和多序列、功能成像能力，是临床上用于肝癌诊断、肝切除术前评估和肝癌局部治疗疗效评估的最有力工具。而使用肝细胞特异性造影剂钆塞酸二钠进行磁共振成像术可进一步提高对肝癌的诊断准确性，甚至可检出最大直径<1 cm的肝癌。复旦大学附属中山医院肝癌研究所至今已用此方法累计检出近百例最大直径<1 cm的极早期肝癌，手术切除后显著提高了患者的生存率。

1.2 肝穿刺细胞学或组织学检查

对缺乏典型的肝癌影像学特征的可疑占位性病变，可通过肝穿刺细胞学或组织学检查进行诊断。随着精准医学的发展，未来肝穿刺获取的患者肿瘤基因组信息还可作为选用分子靶向药物治疗的重要依据。

1.3 肝癌分子标志物

血清甲胎蛋白水平检测是我国当前肝癌筛查及其诊断的常用和重要方法。检测血清甲胎蛋白异质体AFP-L3水平有助于提高肝癌的诊断准确率[3]。然而，临床上有30%左右肝癌患者的甲胎蛋白水平并不升高，因此欧美国家的最新肝癌诊治指南提出可单用超声检查作为肝癌的筛查手段而不需再联合甲胎蛋白水平检测[4-6]，但亚洲国家、包括我国和亚太肝脏研究学会发表的肝癌诊治指南目前仍倾向采用甲胎蛋白水平检测联合超声检查作为肝癌的筛查手段[7]。

近年来，随着对肝癌研究的深入，一些新的肝癌分子标志物越来越受到关注。

脱-γ-羧基凝血酶原（des-gamma-carboxyprothrombin， DCP）是凝血酶原前体在机体缺乏维生素K或服用维生素K拮抗剂后不能转化为凝血酶原而释放入血的物质，健康人血浆中不含DCP。DCP最早于1984年被发现可用作肝癌分子标志物[8]。一项在7家临床中心开展的多中心临床试验（共纳入836例受试者）显示，通过检测DCP诊断肝癌的特异性达70%，敏感性达74%[9]。国内开展的一项共招募了3个独立队列、合计有1 034例受试者的多中心临床试验发现，与检测甲胎蛋白水平相比，通过检测DCP诊断肝癌的准确性更高，尤其是对早期肝癌[受试者工作特征曲线下面积（area under receiver operating characteristic curve， AUC）分别为0.837和0.650][10]，提示DCP可能是一种优于甲胎蛋白水平的潜在肝癌分子标志物。日本肝病学会发表的第3版肝癌诊治指南已将DCP检测列为肝癌的筛查手段之一[7]。

分泌蛋白dickkopf-1（DKK1）为Wnt-1信号传导通路的拮抗剂，最早被Yu等[11]发现在肝癌组织中的表达升高，且其高表达与患者的预后密切相关。一项纳入了1 284例受试者的研究发现，若以2.153 ng/ml为阈值，通过检测DKK1水平诊断肝癌的AUC达0.862，敏感性为71.3%，特异性为87.2%[12]。但也有研究者指出， DKK1在其他肿瘤（如肺癌、乳腺癌等）组织中的表达也升高，缺乏肝癌特异性。

循环miRNA是一类短片段、高度保守的非编码RNA。外周血中的游离miRNA具有疾病特异性并能耐受RNA酶的降解，因此作为一类新型分子标志物，循环miRNA越来越受到关注。复旦大学附属中山医院肝癌研究所通过大样本量的多中心研究从934例样本中筛选到7种肝癌相关血浆miRNA，并建立了诊断模型，后者可较准确地将肝癌患者与慢性肝病患者和健康人区分开。难能可贵的是，该诊断模型对早期肝癌以及血清甲胎蛋白水平检测结果为阴性的肝癌仍能达到相似的诊断准确性[13]。另一项回顾性研究也报告了7种肝癌相关血清miRNA，用这7种miRNA甚至可检测出亚临床肝癌患者[14]。但这两项研究发现的miRNA中仅有1种重叠，因此以上结果仍待进一步临床研究的确认。

近来，以检测循环肿瘤细胞（circulating tumor cell， CTC）和循环游离DNA（circulating cell-free DNA， cfDNA）为代表的“液体活组织检查”逐渐成为肿瘤早期诊断领域中的研究热点。CTC是在原发肿瘤形成和生长的早期自原发肿瘤脱落入血的，而cfDNA中含有肿瘤细胞坏死、凋亡和主动释放的、在正常组织中不存在的特异性突变DNA片段，两者均能早于传统影像学检查而被检出，且“液体活组织检查”允许多次、实时、无创性检测，也可用于对高危患者的连续监测及术后随访[15]。研究发现，外周血中上皮细胞黏附分子阳性的CTC能用作预示肝癌转移或复发的分子标志物[16]，而肝切除术前CTC≥2个的肝癌患者术后肿瘤复发风险明显更高[17]。肝癌患者外周血中的cfDNA含有更多的短DNA片段，完整度较良性肝肿瘤患者和健康人中的cfDNA低[18]。通过检测cfDNA中TP53、CTNNB1等基因的高频突变位点能更特異性地诊断肝癌，使之具有更高的临床应用价值[19-20]。

2 肝癌的手术治疗

手术治疗是肝癌患者获得长期生存的最重要手段，具体主要包括肝切除术和肝移植术。肝切除术是目前治疗肝癌最有效的手段，也是临床应用最广泛的肝癌根治性措施。在保证安全性（保留足够的有功能的肝组织）的前提下，完整、彻底地切除肿瘤是肝切除术的基本原则。近年来，一些新的手术方式或手术技巧也已被用于肝切除术。

2.1 吲哚氰绿（indocyanine green）导航的精准肝切除术

吲哚氰绿导航的肝切除术最早报告于2009年[21]，系日本外科医师在一次手术中意外发现可用仪器检测到发射近红外光的肝癌病灶，而患者术前使用了用于肝储备功能评估的吲哚氰绿。吲哚氰绿是一种荧光染料，会发射波长为850 nm左右的近红外光，而近红外光穿透组织的能力较其他波长的光更强，使得吲哚氰绿成为良好的人体组织光学成像介质。此外，肝癌组织和背景肝组织对吲哚氰绿的代谢率不同，因此可形成荧光强度上的差异，实时显示肝癌病灶的位置和大小。吲哚氰绿甚至可显示最大直径为2 mm左右的微小肝癌病灶[22]。吲哚氰绿导航的肝癌肝切除术的“精准”性包含两方面的内容：一是指可显示肿瘤边界，精确切除肿瘤；二是指可准确显示肝段，精确切除肝段。

复旦大学附属中山医院肝癌研究所自2012年起在国内探索了吲哚氰绿导航的肝癌肝切除术[23-24]。通过比较术中给予吲哚氰绿的途径后发现，经胃十二指肠动脉注射吲哚氰绿可提高肝癌组织与背景肝组织的荧光对比度，并可发现术前影像学检查未发现的肝癌子灶。腹腔镜手术削弱了外科医师的触觉，而对视觉的依赖却提高了。在施行腹腔镜下或机器人手术时采用吲哚氰绿导航可更准确地发现肿瘤及其子灶、更精确地分辨肝段的界限。因此，吲哚氰绿导航与微创手术联合可能是未来发展方向[25]。但采用吲哚氰绿导航也存在一些问题，尤其是假阳性率相对较高（约40%）[21，26]。因此，对术中新发现的异常荧光占位，应在经其他手段（如触诊、术中彩超检查等）证实后方可切除。另外，对有不同程度的肝硬化患者，给予吲哚氰绿的最佳时间和剂量等也需进行进一步的探索。

2.2 微创肝切除术

肝脏具有复杂的管道系统和丰富的血供，腹腔镜下肝切除术被认为是难度较大的腹腔镜手术之一。近年来，随着3D腹腔镜设备和机器人手术系统的推出，微创肝切除术得到迅速发展，并成为未来肝脏外科发展的一个重要方向。自2003年世界首例机器人辅助的肝切除术[27]完成以来，目前已可应用微创肝切除术开展左半肝切除、右半肝切除、肝中叶切除、尾状叶切除甚至胆道重建等几乎所有肝脏外科手术。微创肝切除术具有创伤小、术后恢复快等优点[28]，但其长期疗效是否优于传统的开腹手术仍有待大样本量的前瞻性、随机、对照临床试验的证实[29]。

2.3 联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy， ALPPS）

ALPPS是肝脏外科手术的重大突破，是切除大体积肝脏肿瘤而余肝体积不足时可采用的一种新手术方式，由德国外科医师Hans Schlitt于2007年首创[30]。复旦大学附属中山医院周俭团队于2013年完成了亚洲首例ALPPS[31]，后又相继完成了全腹腔镜下和机器人辅助的ALPPS[32]，标志着我国的肝脏外科手术水平已达到国际前沿水平[33]。ALPPS适用于预期余肝体积占标准肝体积比例不足30% ～ 40%的肝癌患者，一期先施行肝脏分隔和患侧门脉分支结扎，待健侧肝脏经1 ～ 3周增生至安全范围后，再二期施行病肝切除术。ALPPS能使部分原来因为余肝体积不足而失去手术机会的肝癌患者重新获得手术机会，但其也由于相对较高的手术死亡率和术后并发症而受到一定的争议。此外，ALPPS的开展时间不长、病例数有限，长期疗效和预后数据仍待进一步的研究。

2.4 肝移植术

肝移植术治疗肝癌不仅切除了肿瘤，而且还消除了产生肿瘤的“土壤”硬化的肝脏，是肝癌合并终末期肝病的唯一根治性治疗手段。鉴于供肝短缺，肝移植受体的入选标准及供肝分配系统成为合理利用肝源的关键。目前，国际上最常用的肝癌肝移植受体选择标准是米兰标准，符合此标准的受体接受肝移植术后的生存率与非肝癌肝移植受体相当。不过，米兰标准严苛，我国绝大多数肝癌患者无法达到此肝移植受体的标准。因此，我国根据自己的情况建立了更适合中国肝癌患者的肝移植受体入选标准，如上海复旦标准[34]、杭州标准[35]，这些标准对米兰标准作了适当宽限，而受体的总生存率与符合米兰标准的受体相比无统计学差异。当然，今后仍需进行多中心临床试验，以期获得高级别的循证医学证据。此外，我国也在建立全国统一的供肝获取与分配系统。随着微创技术的发展，腹腔镜下或机器人辅助的活体供肝获取手术大大减少了供体的手术创伤程度，使得肝移植术这种巨创手术也在逐步向微创方向发展。

3 肝癌的非手术治疗

3.1 局部消融治疗

局部消融治疗包括射频消融、微波消融和无水酒精注射治疗等，临床应用较广泛的是射频消融治疗。射频消融治疗可在杀灭肿瘤的同时最大程度地保留肝组织，是除肝切除术和肝移植术外的第三种肝癌根治性治疗手段，主要用于肝代偿功能无法耐受手术治疗的小肝癌（单个肿瘤且其最大直径<3 cm）患者。射频消融治疗患者的无瘤生存率略低于肝切除术患者[36-37]。

纳米刀（nanoknife）治疗是近年发展起来的新型消融技术，其原理是通过高压电脉冲在肿瘤细胞膜上打出纳米级的孔，形成不可逆的孔隙，从而消融肿瘤细胞。由于血管和神经中的结缔组织和弹性纤维缺少磷脂双分子层，因此纳米刀治疗可避免损伤血管和神经[38]。纳米刀治疗肝癌能在消融肿瘤的同时避免损伤血管、胆管等重要组织结构，弥补了传统热消融治疗受限于肿瘤位置（如肝门区、血管或胆管旁肿瘤）的不足。当然，纳米刀治疗肝癌也存在一些缺陷：①消融范围较传统热消融法小，对最大直径>4 cm的肝癌常不能完全消融[39]。②成本较传统热消融法昂贵。③操作较复杂且技术要求相对更高，需对患者气管插管、全身麻醉。

3.2 经导管肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization， TACE）治疗

TACE是肝癌非手术治疗最常用的手段[40-45]，是无法手术治疗的中晚期肝癌患者的首选治疗方法。但TACE治疗属姑息性治疗，其很难栓塞肝癌的所有血管，且肿瘤细胞缺血、缺氧后可能诱导缺氧诱导因子-1a过表达，进而刺激肿瘤新生血管形成，促进肿瘤复发和转移。近年来，TACE联合索拉非尼治疗晚期肝癌成为研究热点。索拉非尼可拮抗TACE治疗可能产生的促肿瘤新生血管形成效应。然而，最近公布的“SPACE”研究结果显示，与单用TACE治疗相比，TACE联合索拉非尼治疗并不能显著延长肝癌患者的无进展生存时间[40]。

3.3 放疗治疗

肝癌对放疗并不是非常敏感，因此放疗不用作肝癌的常规一线治疗手段，而常用于晚期肝癌的姑息性治疗，以改善患者的生活质量，尤其是对有骨转移的晚期肝癌患者。但近年发展起来的螺旋断层放疗系統和射波刀等放疗新技术能使照射区域和肿瘤的立体形态完全契合，即使给予肿瘤很高的照射剂量，对肿瘤周围正常组织的影响也很小，是未来肿瘤放疗治疗的发展方向。

3.4 分子靶向及免疫治疗

索拉非尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，同时还具有抗肿瘤新生血管形成和抗肿瘤细胞增殖的作用，2007年被美国FDA批准用于治疗不能手术治疗的晚期肝癌患者，是截至目前唯一一种获准治疗肝癌的分子靶向药物。索拉非尼已成为晚期原发性肝癌的一线治疗药物。两项大型、国际性的多中心Ⅲ期临床试验（“SHARP”和“Oriental”研究）均证实，索拉非尼治疗不同国家或地区、不同肝病背景的晚期肝癌患者均有一定的生存益处[46-47]。但索拉非尼治疗的客观疗效并不高，仅可延长患者生存期约2个月，且价格昂贵，患者耐受性差。抗程序性死亡受体-1（programmed death 1， PD-1）抗体是一类新型抗肿瘤药物，能通过阻断人体免疫应答负向调控因子PD-1而提高机体自身的免疫力，最终产生抗肿瘤作用。目前，某些抗PD-1抗体已获准上市，用于治疗晚期黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤等。一项抗PD-1抗体nivolumab用于治疗晚期肝癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（编号：NCT01658878）结果显示，39例患者中有2例（5%）获得完全缓解，7例（18%）的肿瘤缩小30%以上，18例（46%）的疾病基本稳定。以索拉菲尼为对照的nivolumab治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床试验（编号：NCT02576509）已于2015年11月正式启动，计划招募726例患者，现正在进行中。

4 结语

近年来，肝癌诊治模式已发生了较大变化。随着新的分子标志物的出现和影像学技术的进步，肝癌诊断正向早期发现和高危人群筛查方向发展。而肝癌治疗手段的增多则正使肝癌治疗向多元化、多学科综合治疗的方向发展，总体疗效也有所改善。未来，包括分子靶向治疗、免疫治疗在内的生物治疗将成为肝癌治疗的发展方向。当然，绝不可放松对肝癌发生、发展及复发、转移机制的研究，这是达到最终控制肝癌的必经之路。

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