帕利哌酮缓释片治疗伴II型糖尿病的老年精神分裂症患者1例☆

孙继军

老年精神分裂症患者往往合并躯体疾病，对药物的耐受性下降，更易出现不良反应。尽管非典型抗精神病药物具有更好的安全性，能有效改善精神病性症状，但应用于老年患者时更应注意评估药物的安全性、耐受性及有效性[1]。本文报道1例伴有2型糖尿病的老年精神分裂患者使用帕利哌酮缓释片治疗的情况，为老年精神分裂症患者的临床治疗提供一个思路。

1 临床资料

患者，男，64岁，已婚，退休。因“耳边语、猜疑10年，加重1周”于2017年3月入院治疗。患者10年前出现凭空闻人语，总是听见有人在骂他“傻瓜、笨蛋”，有时在议论他的家事，患者时常对空谩骂、反驳，经常怀疑家人在饭菜里下毒，谋害自己，但家人一直未带其进行治疗。患者病情加重，逐渐不敢吃视线范围外的一切食物，身体不适时便怀疑有人在食物中放置毒药。常感到整个小区的人都和他过不去，处处讲他的坏话，患者表面上与人为善，实际常常“故作镇定，收集他人迫害自己的证据”。怀疑妻子有外遇，据自己观察，妻子和楼上的邻居“小偷”常同时不在家，并怀疑妻子不在家时是和“小偷”邻居在约会，虽然自己没有证据，仍坚持认为妻子“不干净”，有时自己的东西找不到去找邻居理论，认为是邻居偷走了自己的东西，因此在家中安装三道高级防盗门，常在夜里悄悄拿着木棒去地下车库抓“小偷”。多次去派出所报案，均查无实据。入院前1周，患者妻子试图帮助患者打扫房间，患者觉得妻子定是另有所图，拒绝妻子及家人进入自己的房间，并购买了很多食品呆在房间中不外出以求保护自己的财产，对空自语，谩骂，扬言“和你们同归于尽”，入院前1 d，因感自己左下肢疼痛，怀疑家人联合陌生人暗中喷洒“砒霜”毒害自己而对家人大打出手，因无法管理在民警协助下入院治疗。

患者有2型糖尿病10年余，不规律服用二甲双胍、阿卡波糖，血糖控制差。否认其他重大躯体疾病史。患者病前性格外向、急躁，人际关系良好，家族史：阴性。

入院体格检查：神清，体重 67 kg，血压 117 mmHg/82 mmHg，心率87次∕min，心律齐，双肺呼吸音清晰，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾未触及，神经系统检查：颈软无抵抗，双侧瞳孔等大同圆，对光反射灵敏，口角无偏斜，伸舌居中，左下肢放射性疼痛，双侧 Babinski’s征（-）。精神检查：意识清，定向力准确，接触主动，存在言语性幻听，对答切题，未见明显思维形式异常，存在被害妄想、关系妄想、嫉妒妄想、被窃妄想，智能记忆力检查粗测基本正常，情绪易激惹，病理性意志活动增强，自知力不存在。辅助检查：空腹血糖19.2 mmol/L，尿糖及尿酮体（-）。甘油三酯1.92 mmol/L、胆固醇 5.64 mmol/L；肝肾功能、电解质等实验室检查均无异常。头颅CT：右侧基底节区、侧脑室旁、两侧额顶叶皮下点状低密度影。心电图：窦性心律，ST-T改变。腰椎CT：退行性改变，腰3/4、腰4/5椎间盘环形膨出，腰3/4骨性椎管狭窄。简明精神症状量表评分（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS）：75 分。诊断：精神分裂症；II型糖尿病；腰椎间盘膨出（L3/4、L4/5）；右侧基底节区、侧脑室旁、两侧额顶叶腔隙性梗塞。

治疗上，内科会诊，常规胰岛素治疗，胰岛素减量后加用二甲双胍、阿卡波糖治疗。帕利哌酮缓释片（芮达）起始剂量3 mg/d，合并使用氯硝西泮 1～2 mg/晚；3 d后调整帕利哌酮缓释片为6 mg/d，继续使用氯硝西泮助眠，2周后患者幻听明显减轻，但妄想症状仍明显，当时未见明显药物副反应，调整帕利哌酮缓释片为9 mg/d，睡眠改善后逐渐停用氯硝西泮。治疗第2周后血糖控制平稳，复查血常规、肝肾功能、男性激素、甲状腺功能基本正常。复查心电图、脑电图等辅助检查未见明显异常。至治疗第4周时患者幻听消失，残留少量被害观念。因患者情绪稳定，情感反应适切，自知力部分恢复，予以出院。出院时测体重68.5 kg，空腹血糖6.1 mmol/L。出院2周后复诊，上述实验室指标及其他辅助检查指标无显著变化。在治疗的第2周、4周、6周的BPRS评分分别为61、43、27分。目前随访，患者精神病性症状基本消失，自知力大部分恢复，服药依从性尚佳，已在家人安排下进行腰部的中医推拿治疗。

2 讨论

本例为合并躯体疾病的老年精神分裂症患者，且为首次治疗。由于老年患者自身体质的特殊性，常伴有躯体疾病，有时需联合用药，对抗精神病药物的不良反应较敏感，进而影响治疗的依从性，因此治疗除了考虑疗效、副反应外，更要考虑药物的安全性。

本例患者经过治疗后，其幻觉消失，妄想基本消退，疗效显著，并且未出现明显的锥体外系副反应（extrapyramidal side effects，EPS）。这得益于帕利哌酮缓释片采用新的化学实体及先进的渗透性控释口服给药系统 （oral osmotic system，OROS）技术所带来的快速平稳的释放特性，既保证快速起效，也有利于减少不良反应[2]。研究认为，抗精神病药的疗效与多巴胺受体 2（dopamine D2 receptor，D2受体）占有率有关，D2受体占有率达到65%为产生疗效的阈值，而产生EPS的阈值为78%[3]。6～9 mg帕利哌酮缓释片的D2受体占有率为70%～80%，因此6～9 mg是产生抗精神病作用的理想治疗剂量[4]，增加剂量，EPS的风险也增加[5]。研究发现，年龄与帕利哌酮的药物代谢动力学无明显相关性，不同年龄组的患者服用帕利哌酮后其药物代谢动力学的指标无明显差异[6-8]，这为其在老年患者中的广泛使用提供了一定的依据。遗憾的是，在本例患者治疗过程中，并未使用锥体外系不良反应量表（rating scale for extrapyramidal side effects，RSESE）评估患者的 EPS，使得 EPS的评估缺少了一定的客观性。

帕利哌酮在体内主要消除途径是肾脏，约59%的药物以原形从尿液中排出，仅少部分（少于10%）经过肝脏细胞色素P450酶发生氧化反应而消除，这提示帕利哌酮的血药浓度受细胞色素P450酶抑制剂或诱导剂的影响较小，可以避免联合用药带来的血药浓度不可预测的波动。

本例患者合并糖尿病，因此在药物选择上要考虑药物对糖脂代谢的影响。近年来精神分裂症患者的代谢综合征逐渐受到关注。由于帕利哌酮有多巴胺（dopamine，DA）受体及组胺 1（Histamine 1，H1）受体、5-羟色胺 1A （5-hydroxytryptamine 1A，5-HT1A） 受体、5-羟色胺 2C （5-HT2C）受体等的阻断作用[9]，理论上有增加代谢综合征的风险。然而，多数研究发现，帕利哌酮缓释片对于血糖、血脂、体质量的影响并不显著[4,10]。

另外，通过随访发现，患者维持9 mg/d的治疗剂量，但对其记忆力、注意力等认知功能影响不明显。作者认为正是由于帕利哌酮缓释片对中枢D3受体的阻断，间接提升乙酰胆碱浓度水平，维持甚至改善了患者的认知功能[11-12]。

在治疗的后期，患者的睡眠改善，并逐渐停用镇静催眠药。我们临床观察也发现，维持治疗期使用帕利哌酮缓释片治疗的患者往往不需合并助眠药物也能保持良好的睡眠，这一现象或许表明帕利哌酮缓释片在一定程度上具有改善睡眠的作用。有研究表明，帕利哌酮缓释片具有阻断中枢系统5-HT7受体的作用，进而改善昼夜节律和睡眠结构，其直接表现为总睡眠时间延长，睡眠潜伏期缩短，觉醒次数减少，同时不增加日间困倦感[13]，这一特性也更有利于维持患者日间活动，改善社会功能。由于帕利哌酮缓释片的镇静作用轻，急性期治疗常需短期合并使用镇静助眠药物，但对于老年患者尤其要关注镇静助眠药物所带来的呼吸抑制、共济失调等不良反应。

本例老年患者的成功治疗提示，帕利哌酮缓释片对老年精神分裂症患者的疗效较显著，不良反应轻，且耐受性较好，可提高患者治疗的依从性，这可能为今后治疗老年精神分裂症患者提供一种新选择。

点评

安翠 霞 河北医科大学第一医院

本病例具有以下特点：老年男性（64岁），起病年龄较晚（54岁）；发病10年后首次就诊；临床表现以阳性症状为主；共病II型糖尿病。给予帕利哌酮9 mg/d后取得了较好的疗效，是一个治疗成功的案例。

老年人因为躯体疾病问题，合并用药的概率增加，因此在制定治疗方案时应考虑药物之间的相互作用，帕利哌酮因为主要清除途径在肾脏，因而在合并用药上具有一定优势，本病例就是一个很好的例证。

但是在治疗评估过程中需要注意几个问题：1、有研究显示伴糖尿病的精神分裂症患者，其认知功能总分和以及言语记忆、警觉性和推理能力评分更低 （Yoichiro Takayanagi等,Schizophrenia Research,2012）。而该患者又具有以下特点：①糖尿病史10年，服药不规律，血糖控制不理想。②精神疾病史10年。③头颅CT：右侧基底节区、侧脑室旁、两侧额顶叶皮下点状低密度影。④智能记忆力检查粗测正常。本身糖尿病、精神疾病史均是认知障碍的高风险因素，患者大脑又有缺血样表现，因此应对患者做全套认知筛查，以及评估所有引起认知功能下降的相关因素，包括内分泌、营养物质等，也应该行头颅MRI检查，明确患者目前有没有存在认知功能障碍。2、精神分裂症和糖尿病有共同的基因遗传易感性 （Fernandez—Egea E等.Schizophr Res，2008），首发未治的精神分裂症患者 II型糖尿病发病率高于普通人群 （Schoepf D等，European Psychiatry，2012），帕利哌酮因为具有 H1、5-HT2c等受体阻断作用，从机制上讲也有增加代谢综合征的风险，因此，该患者在随访时除关注精神症状变化外，还应评估血糖的变化。

盘圣 明 杭州市第七人民医院

这是一个老年患者使用芮达的成功案例，该患者选择使用芮达是考虑到该药物对血糖影响小，应用于糖尿病患者不会无有血糖增加的风险负担，芮达对于H1受体的作用少，而且镇静作用轻小，减少了老年人跌倒的风险，另外对于M受体无亲和力，减少了患者便秘的可能，对老年患者的认知功能影响较小，这个患者EPS不明显，并且无安坦的使用，对于老年患者安全性好，1日1次服用方便。

考虑到了更加全面的药物安全性、耐受性及有效性，对于老年伴有精神病性症状的患者应用芮达无疑给医生多出了一种药物选择对老年患者的认知功能影响较小，在这个患者上EPS不明显，并且无安坦的使用，对于老年患者安全性好，服用方便，老年人跌倒风险较小，并且无肌松作用。

熊鹏 昆明医科大学第一附属医院

该病例描述和讨论了一个临床上常见的实际情况及精神分裂症患者共病的治疗体会，特别是在选用帕利哌酮缓释片作为首选治疗药物的临床思路和药物受体的推论和药物相互作用方面很有理论说服力，当然疗效也达到了阳性症状的缓解和相对好的依从性。

个人认为该病人诊断：慢性偏执型精神分裂症，虽然不是ICD-10上的标准诊断但符合该患者的讨论范围。（余下诊断不变）治疗上帕利哌酮缓释片6 mg/d为宜，以减少EPS发生的可能性，方便患者增强依从性，还能减轻肝、肾代谢负担为躯体疾病的治疗留出治疗空间是不是更好?

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