脂质体阿霉素联合奥沙利铂对晚期胃癌患者血清水平及免疫功能的影响

薛 忠



脂质体阿霉素联合奥沙利铂对晚期胃癌患者血清水平及免疫功能的影响

薛 忠

目的 探讨脂质体阿霉素联合奥沙利铂对晚期胃癌患者血清CA19-9、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平及免疫功能的影响，分析脂质体阿霉素在晚期胃癌治疗中的作用效果。方法 选择65例晚期胃癌患者作为观察对象，并根据随机数字法分为试验组和对照组。对照组给予奥沙利铂联合替吉奥化疗方案，试验组给予脂质体阿霉素联合奥沙利铂化疗方案，比较2组的临床疗效、化疗前后的血清CA19-9、CEA、CA125、CA72-4、EGFR及CD3+、CD4+、CD8+等免疫指标的水平变化。结果 对照组的临床总有效率为34.3%，试验组的临床总有效率为46.7%，试验组的近期疗效好于对照组(P<0.05)。经治疗后，2组的血清CA19-9、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，且试验组的各项指标显著低于对照组(P<0.05)。经治疗后，2组患者的CD3+、CD4+、CD8+水平均显著高于治疗前(P<0.05)，且试验组的各项指标均高于对照组(P<0.05)。结论 脂质体阿霉素联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的近期疗效可靠，能有效抑制CA19-9、CEA、CA125、CA72-4、EGFR等肿瘤标志物的表达，提高CD3+、CD4+、CD8+等免疫指标在晚期胃癌患者体内的含量，是1种较优的晚期胃癌化疗方案。

晚期胃癌；脂质体阿霉素；血清肿瘤标志物；免疫因子

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1321～1324)

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，据世界卫生组织调查显示，近年来胃癌在全球的发病率和病死率均呈上升趋势，而胃癌在我国是居前三位的癌症死因。目前临床上治疗胃癌的化疗药物主要以氟尿嘧啶类、铂类联合紫衫类或蒽环类抗生素为主[1]。然而各化疗方案均存在不同程度的不良反应，影响癌症患者的预后质量，因此如何在提高疗效的基础上降低不良反应一直是临床研究的重点方向。阿霉素属于蒽环类抗生素，具有抗菌谱广、疗效好等优势，然而阿霉素在杀伤机体内肿瘤细胞的同时，也会引起严重的全身性不良发应，如骨髓抑制、心脏毒性等，因此其在临床治疗中应用范围受限[2]。近年来，阿霉素通过聚乙二醇化后形成脂质体阿霉素，而脂质体可降低用药后的全身不良反应[3]。脂质体阿霉素被广泛应用于血液疾病及少数实体瘤(卵巢癌、乳腺癌)治疗，有临床研究对脂质体阿霉素应用于胃癌的疗效进行了评价，但文中仅报道了临床疗效及不良反应，未对肿瘤标志物及患者的免疫功能等具体因素进行阐述。本文将就脂质体阿霉素联合奥沙利铂对晚期胃癌患者血清CA199(糖链抗原19-9)、CEA(癌胚抗原)、CA125(糖链抗原125)、CA72-4(糖链抗原72-4)、EGFR(血管内皮生长因子)水平及CD3+、CD4+、CD8+等免疫功指标的影响进行分析，探讨脂质体阿霉素的临床作用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月至2016年12月期间我院收治的65例晚期胃癌细胞清扫术后患者作为观察对象，全部患者均经术后病理检查证实为晚期胃癌，其中化疗初治49例，复治16例。根据随机数字法将65例患者随机分为2组，其中试验组30例，对照组35例，2组患者的年龄、性别、体重、病理分期、肿瘤类型等一般资料比较，有可比性(P>0.05)，如表1所示。

表1 2组患者的一般资料比较

1.2 病例入选及排除标准

1.2.1 入选标准 全部患者均经病理学和细胞学诊断为晚期胃癌，多数为化疗初治患者，少数为初治失败改用脂质体阿霉素联合方案；年龄18～80岁；至少有1个可测量的病灶，且螺旋CT扫描直径≥10 mm；无肝、肾等器官衰竭和功能障碍；血常规检测血小板计数≥100×109L-1，白细胞计数≥3.5×109L-1，中性粒细胞≥1.5×109L-1，血红蛋白≥100 g·L-1，血肌酐≤1.5 mg·L-1，血清胆红素≤1.5倍正常值上限，丙谷转氨酶和谷草转氨酶≤2倍正常值上限；全部患者的预计生存期均在3月以上。

1.2.2 排除标准 年龄<18岁或>80岁；有化疗禁忌证；合并肝、肾等重要器官衰竭或功能障碍；合并其他恶性肿瘤；化疗期间不能配合资料收集；有精神病史或意识障碍；预估生存期<3个月。

1.3 化疗方案

1.3.1 对照组 给予奥沙利铂联合替吉奥化疗方案，奥沙利铂130 mg·m-2，静脉滴注，第1天；替吉奥80 mg·m-2，口服，2次/天，分早晚服用，口服14 d，休息7 d。每3周为1个化疗周期。

1.3.2 试验组 给予脂质体阿霉素联合奥沙利铂化疗方案，脂质体阿霉素20 mg·m-2，静脉滴注，第1天；奥沙利铂130 mg·m-2，静脉滴注，第1天。每3周为1个化疗周期。

2组患者均接受至少2个周期的化疗，于第6～8周进行疗效及生化指标评价。化疗第1天给予帕洛诺司琼预防呕吐，定期复查血常规及肝肾功能，若患者发生Ⅲ～Ⅳ级粒细胞减少，停止化疗48 h后皮下注射粒细胞集落刺激因子，直至白细胞恢复至4.0×109L-1。

1.4 检测指标

于化疗前和化疗后第6～8周进行血清肿瘤标志物CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平及CD3+、CD4+、CD8+水平检测。患者清晨取静脉血3 ml，离心分离后血清备用。采用罗氏E 601 电化学发光仪检测试剂盒对血清中的CA125、EGFR、CEA、CA72-4及CA19-9等指标进行定量分析，试剂盒及配套产品均购自罗氏诊断产品(上海)有限公司。采用BD FACSCalibur流式细胞仪分析CD3+、CD4+、CD8+水平，仪器及配套设施购自美国BD公司。

1.5 疗效评价标准

以3周为1个治疗周期，治疗2个周期后复查胸、腹、盆腔CT或核磁共振，必要时行胃镜及PET等检查，观察是否存在转移病灶。本课题的疗效评估采用WHO制订的实体瘤客观疗效评定标准：分别为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。有效(RR)=(CR+PR)/总病例数×100.0%。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 2组的近期临床疗效比较

化疗6～8周后评价2组患者的临床疗效。对照组CR 5例，PR 7例，SD 16例，PD 7例，临床总有效率为34.3%。试验组CR 7例，PR 7例，SD 12例，PD 4例，临床总有效率为46.7%。试验组的近期疗效好于对照组，差异具有统计学意义(χ2= 2.624，P<0.05)。

2.2 2组患者治疗前后血清CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平比较

治疗前，2组的血清CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组的血清CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，且试验组的各项指标显著低于对照组(P<0.05)，如表2所示。

表2 2组患者治疗前后血清CEA、CA199、CA125、CA72-4、EGFR水平比较

注：t、P为本组治疗前后比较值，t’、P’为2组治疗后比较值。

2.3 2组患者治疗前后外周血免疫指标水平比较

治疗前，2组患者外周血中的CD3+、CD4+、CD8+水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者的CD3+、CD4+、CD8+水平均显著高于治疗前(P<0.05)，且试验组的各项指标均高于对照组(P<0.05)，如表3所示。

表3 2组患者治疗前后外周血免疫指标水平比较

注：t、P为本组治疗前后比较值，t’、P’为2组治疗后比较值。

3 讨论

胃癌是一种临床常见病，多数患者发现时已处在晚期阶段，在临床施治过程中，如何延长患者的生存期和改善化疗期间的生活质量，成为了多数患者和众多临床医生的主要诉求[4]。目前的胃癌姑息治疗方案中，无论是ECF 还是 DCF 等均各有优缺点，而化疗药物带来的严重不良反应，使得肿瘤患者更迫切的想要寻求一种低毒高效的治疗方案，这也是临床研究亟待解决的重点难题。

3.1 脂质体阿霉素的作用效果分析

胃癌的化疗方案多以氟尿嘧啶类和铂类药物为基础，在此基础上联合第3种药物。脂质体阿霉素是一种脂质体制剂，是指将盐酸多柔比星包封于表面含甲氧基聚乙二醇(MPEG)的脂质体中。脂质体阿霉素多被用于血液肿瘤的治疗中，而鲜少用于实体瘤治疗[5]。但国内多项临床研究表明，脂质体阿霉素在胃癌治疗中同样具有较高的临床应用价值[6-8]。国外有研究表明，EOX方案的总RR率为47.9%，中位TTP为7.0个月，MST为11.2个月[9]，该报道中的EOX方案近期总RR率与本课题中的脂质体阿霉素联合奥沙利铂化疗方案结果(46.7%)相近。提示将脂质体阿霉素应用于晚期胃癌治疗，有助于控制疾病进展，延长患者的生存期。

脂质体阿霉素能够在实体瘤中应用与脂质体的剂型密切相关，脂质体阿霉素可利用自身表面的亲水保护层，逃脱体内单核细胞吞噬系统的捕捉，从而延长其在体内的作用时间。另外，实体瘤血管生长迅速，外细胞膜缺乏，基底膜变形，造成肿瘤血管渗透性增加，上述因素使得脂质体阿霉素更容易进入肿瘤细胞内，并借助延长保留时间的效应(EPR效应)，最终实现肿瘤的被动靶向[10]。同时脂质体不易被正常细胞吸收，理论上降低了药物本身的不良反应。因此脂质体阿霉素在晚期胃癌的治疗中显示出了良好的疗效和更低的不良反应。

3.2 脂质体阿霉素对肿瘤标志物、血管内皮生长因子及免疫指标的影响分析

临床上研究肿瘤的致病原因和发病机制，是为了寻求更有效的治疗方案，而肿瘤标志物的鉴别对肿瘤的早期诊断和预后评估具有非常重要意义。

CEA 是一种广谱的肿瘤标志物，在多数癌症的早期均可见其升高，是癌症检测中应用最为广泛的一种标志物[11]；CA125是卵巢恶性肿瘤的特异性标志物，同时也可见于胃癌、宫颈癌、胰腺癌、肺癌等非卵巢恶性肿瘤[12]；CA19-9为细胞膜上的糖脂质，是一类糖蛋白肿瘤标志物，在众多癌症的上皮组织中具有较高的阳性表达率；CA72-4也是一种糖蛋白肿瘤标志物，是胃癌和消化道肿瘤的化验标志，也常见于卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌及胆道肿瘤中，但此指标并非特异性肿瘤标志物。EGFR 是刺激血管内皮细胞增殖的细胞因子，具有调节肿瘤生长增殖的作用，癌症患者体内的EGFR水平可见明显升高。本研究发现，上述肿瘤标志物在化疗后均呈下降趋势，且试验组的疗效更为显著，提示联用脂质体阿霉素可抑制肿瘤标志物的表达，更有助于控制患者的病情进展。CD3+、CD4+、CD8+是常见的评价患者免疫功能的指标，其在体内的含量与患者的免疫能力呈正相关，CD3+、CD4+、CD8+在体内的水平越高，提示患者的机体免疫力越好。本研究中试验组治疗后的CD3+、CD4+、CD8+均好于自身治疗前和治疗后的对照组，提示脂质体阿霉素具有改善患者免疫功能的作用，也侧面反映了经治疗后患者的身体状况有所改善。

综上，对晚期胃癌患者实施脂质体阿霉素联合奥沙利铂治疗，能显著降低患者体内的血清CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平，提高CD3+、CD4+、CD8+等免疫指标在患者体内的含量，是一种疗效可靠的化疗方案。但受到本课题样本量的限制，试验结果可能存在一定的偏差，脂质体阿霉素联合其他化疗药物治疗对晚期胃癌患者血清CA199、CEA、CA125、CA72-4、EGFR水平及免疫功能的影响，仍有待今后进一步深入的探讨和研究。

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(编辑：甘 艳)

Effects of Liposomal Doxorubicin Combined with Oxaliplatin on Serum Levels andImmune Function in Patients with Advanced Gastric Cancer

XUE Zhong.

Changzhou Traditional Chinese Medicine Hospital,Changzhou,213000

Objective To investigate the effect of liposomal doxorubicin combined with oxaliplatin for advanced gastric cancer patients serum CA19-9,CEA,CA125,CA72-4,EGFR levels and immune function,analysis of the effect of liposomal doxorubicin in the treatment of advanced gastric cancer.Methods 65 patients with advanced gastric cancer were selected as observation objects and were divided into the experimental group and the control group according to random number method.The control group was treated with oxaliplatin combined with S-1 chemotherapy,the experimental group was given liposomal doxorubicin combined with oxaliplatin chemotherapy before and after chemotherapy,changes of clinical efficacy of the 2 groups,the serum levels of CA19-9,CEA,CA125,CA72-4,EGFR and CD3+,CD4+,CD8+and other immune indexes.Results The total effective rate of the control group was 34.3%,the total effective rate of the experimental group was 46.7%,and the short-term curative effect of the experimental group was better than that of the control group(P<0.05).After the treatment,serum CA19-9,CEA,CA125,CA72-4 and EGFR levels of the 2 groups were significantly lower than those before treatment(P<0.05),and the experimental group were significantly lower than the control group(P<0.05);after the treatment,the 2 groups of patients with CD3+,CD4+and CD8+levels were significantly higher than those before treatment(P<0.05),and the indicators in the experimental group were higher than those of the control group(P<0.05).Conclusion The short term curative effect of liposomal doxorubicin combined with oxaliplatin in the treatment of advanced gastric cancer is reliable,can effectively inhibit tumor CA19-9,CEA,CA125,CA72-4 and EGFR markers,CD3+,CD4+,CD8+increased the content of immune indexes in patients with advanced gastric cancer,is a better scheme of chemotherapy for advanced gastric cancer.

Advanced gastric cancer;Liposome doxorubicin;Serum tumor markers;Immune factors

213000 江苏省常州市中医医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.08.030

R735.2

A

1001-5930(2017)08-1321-04

2017-03-24

2017-06-12)