依达拉奉联合Rt-PA静脉溶栓对急性脑梗死病人氧化应激及自由基的影响

陈冬丽，汪显琪，李 江，刘 毅



依达拉奉联合Rt-PA静脉溶栓对急性脑梗死病人氧化应激及自由基的影响

陈冬丽，汪显琪，李 江，刘 毅

目的 观察依达拉奉联合重组组织型纤溶酶原激活物(Rt-PA)静脉溶栓对急性脑梗死病人氧化应激及自由基的影响。方法 选择我院2014年6月—2016年6月收治的96例急性脑梗死病人，依据抽签法分为对照组与研究组，各48例，对照组予以Rt-PA静脉溶栓治疗，研究组在对照组治疗基础上加用依达拉奉，比较两组疗效、丙二醇(MDA)、过氧化脂质(LPO)、超氧化物歧化醇(SOD)、S-100β、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，神经功能缺损评分(NIHSS)和安全性。结果 研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。研究组MDA、LPO、S-100β、NSE、IL-1、TNF-α，NIHSS低于对照组(P<0.05)；研究组SOD高于对照组(P<0.05)。两组安全性比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 急性脑梗死病人采用依达拉奉联合Rt-PA静脉溶栓疗效肯定，可缓解氧化应激损伤，有利于自由基清除。

急性脑梗死；依达拉奉；重组组织型纤溶酶原激活物；静脉溶栓；氧化应激；自由基

急性脑梗死是由于脑组织局部血液循环突然出现障碍，导致缺血、缺氧的软化性坏死，可出现不同程度头晕、头痛、恶心呕吐、失语、吞咽困难、偏瘫等临床症状，致残率及致死率均较高，预后多不良[1]。脑梗死发病时可诱导机体产生过多氧自由基和过氧化脂质，引起氧化应激损伤，破坏脑细胞结构，进一步加剧脑部组织损伤，加重病情程度[2]。因此，尽早溶栓治疗有利于脑组织血流灌注恢复，改善脑组织损伤。重组组织型纤溶酶原激活物(Rt-PA)是常用的溶栓剂，其可增加脑出血的可能性，存在一定局限性[3]。依达拉奉是氧自由基的新型清除剂，可起到抗炎、抑菌、改善微循环、保护神经功能、清除氧自由基等多种药物学作用，现已广泛开展于脑梗死等疾病治疗中[4]。本研究旨在探讨依达拉奉联合Rt-PA静脉溶栓对急性脑梗死病人氧化应激及自由基的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2014年6月—2016年6月收治的96例急性脑梗死病人，本研究已征得医院伦理委员会许可，且签署家属知情同意书，依据抽签法进行分组。对照组男27例，女21例；年龄49岁～73岁(63.54岁±2.71岁)；发病至溶栓时间1 h～5 h(3.42 h±0.53 h)；梗死部位：脑叶9例，单侧基底节17例，双侧基底节19例，其他3例。研究组男25例，女23例；年龄48岁～75岁(64.28岁±2.85岁)；发病至溶栓时间1 h～5 h(3.38 h±0.51 h)；梗死部位：脑叶6例，单侧基底节18例，双侧基底节20例，其他4例。两组病人性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

入选标准：符合《各类脑血管病疾病诊断要点》中急性脑梗死的相关诊断标准[5]，发病突然、于发病数小时内病情达到高峰，可见耳鸣、眩晕、头痛、半身不遂、恶心、呕吐、吞咽困难、口齿不清等症状；经头颅CT及MRI等检查首次明确诊断；无溶栓治疗禁忌证；未见意识障碍；发病至入院时间3 h内；无手术治疗指征。排除标准：近期伴重大手术史；既往伴脑部出血或颅内其他病变史；血液及免疫系统疾病；恶性肿瘤；近期使用过抗凝药物；心、肝、肾等严重病变。

1.2 方法 两组病人均配合营养支持、维持酸碱平衡、抗惊厥、降颅内压、脱水等治疗。对照组予以Rt-PA静脉溶栓治疗，按0.6 mg/kg～0.9 mg/kg给药(最大剂量低于90 mg)，予以缓慢静脉推注10%总剂量，余下液体于1 h内持续静脉泵入。24 h后经头颅CT证实未出血者予以每日皮下注射1 000 U低分子肝素钠，持续治疗10 d。研究组在对照组治疗基础上加用依达拉奉，将30 mg依达拉奉加入100 mL生理盐水，于30 min内静脉输注，早晚各1次，持续用药7 d。

1.3 观察指标

1.3.1 神经功能缺损评分(NIHSS)评估 评估病人入院时及治疗7 d的水平凝视功能、意识、言语、手肌力、上肢肌力、下肢肌力、步行能力、面肌8个方面，分值为0分至45分，分数越高表示神经功能缺损程度越重[6]。

1.3.2 评估疗效 疗效评估[7]：治疗后NIHSS降低超过91%表示基本治愈；NIHSS降低在46%至90%表示显著进步；NIHSS降低在18%至45%则表示好转，降低在17%以下表示无效。

1.3.3 实验室指标检测 抽取病人治疗前后2 mL外周静脉血，常规分离血清并保存待检。丙二醇(MDA)以硫代巴比妥酸比色法检测；过氧化脂质(LPO)采用抗氧化活性法检测；超氧化物歧化醇(SOD)采用黄嘌呤氧化酶法检测。S-100β、神经元特异性烯醇化酶(NSE)采用酶联免疫吸附法检测。白细胞介素-1(IL-1)采用电化学发光法检测、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以放射免疫法检测。

1.3.4 安全性评估 用药期间对病人肝肾功能、血尿常规、心电图等进行定期检查，并记录不良反应。

2 结 果

2.1 两组病人疗效比较 研究组总有效率高于对照组，比较有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组病人疗效比较 例(%)

2.2 两组病人MDA、LPO、SOD水平比较 治疗前两组MDA、LPO、SOD比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组MDA、LPO均较治疗前降低，研究组下降更明显；两组SOD均较治疗前上升，研究组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

组别n时间MDA(μmol/L)LPO(nmol/mL)SOD(Ku/L)对照组48治疗前9.28±1.1650.85±6.3571.50±8.93治疗后7.20±0.901)16.23±2.021) 104.21±13.241)研究组48治疗前9.35±1.1649.57±6.1270.88±8.6治疗后5.61±0.701)2) 8.64±1.081)2) 127.53±15.891)2) 与同组治疗前比较,1)P<0.05;与对照组治疗后比较,2)P<0.05。

2.3 两组病人S-100β、NSE比较 治疗前，两组S-100β、NSE比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组S-100β、NSE均较治疗前降低，研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组病人S-100β、NSE比较 (±s) μg/L

2.4 两组病人炎性因子比较 治疗前，两组炎性因子比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组炎性因子均较治疗前降低，研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组病人炎性因子比较(±s) ng/L

2.5 两组病人NIHSS评分比较 治疗前，两组NIHSS比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组NIHSS均较治疗前降低，研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组病人NIHSS评分比较(±s) 分

2.6 不良反应 对照组不良反应率为18.75%，2例血小板减少，4例胃肠道不适，3例皮肤瘙痒；研究组不良反应率为14.58%，2例皮疹，4例胃肠道不适，1例牙龈出血，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

急性脑梗死是常见的脑血管疾病，尽快恢复缺血性脑组织血供是其治疗关键，静脉溶栓可使脑部组织血流得到早期再灌注，从而改善脑部组织缺血程度，减少神经细胞与功能损伤[8]。Rt-PA可与血栓表层的纤维蛋白选择性结合，具有较高的特异性，但其可引起血管再闭塞[9]。缺血再灌注后诱导级联反应，引起氧自由基、兴奋氨基酸等产生，从而使脑组织产生继发性损伤[10]。依达拉奉作为一种脑保护剂，具有脂溶性与水溶性，可透过血脑屏障，清除脑部组织的氧自由基。国外研究报道，Rt-PA静脉溶栓联合依达拉奉治疗可明显提高疗效，有利于病人预后[11]。本研究证实二者联合治疗的总有效率显著高于单用Rt-PA静脉溶栓。

急性脑梗死病人的缺血性神经细胞损伤、变性与凋亡反应是氧化应激和炎症反应的共同作用[12]。急性脑梗死促进氧自由基大量生成，诱导机体发生氧自由基的连锁反应，引起氧化应激损伤，进一步加剧组织受损[13]。MDA水平可直接反映机体过氧化程度，并间接提示氧自由基的生成情况，及其对组织细胞造成的损伤程度。LPO是机体代表性的活性氧自由基，其浓度过高可引起脂质过氧化。SOD可减少氧自由基对细胞产生的损伤，并可使受损细胞及时修复。氧自由基可诱导核酸、蛋白质、脂质等破坏，引起炎性因子合成及释放。大量生成的IL-1可激活内皮细胞，增加白细胞的趋化性，也可引起局部病灶的毒性反应，形成梗死病灶。TNF-α可促进其他炎性因子释放，加剧内皮细胞的损伤，增强白细胞的黏附性，使血管收缩性增加，促进斑块破裂，引起脑出血。

本研究结果显示，联合依达拉奉治疗后氧化应激及炎性反应的改善均较单用Rt-PA静脉溶栓明显，表明两者联合治疗有利于自由基清除，减轻氧化应激损伤，缓解炎症反应，考虑与依达拉奉抗氧化能力较强，有效清除自由基，从而缓解其引起的炎症瀑布反应，同时可抑制花生四烯酸、前列腺素生成，进一步改善炎症反应，缓解脑水肿[14]。

有研究指出急性脑梗死由于脑组织血供不足导致神经功能出现不同程度损伤，NSE是一种神经元损伤的敏感标志物，机体正常状态下含量极低，脑组织供氧不足时可诱导神经元出现变性、坏死，造成血脑屏障破坏，使其血清含量明显上升[15]。S-100β蛋白多存在于机体星形胶质细胞中，当脑组织发生损伤时损害神经胶质细胞，其血清水平直观反映机体神经胶质细胞的损伤程度[16]。本研究结果显示，联合依达拉奉治疗后NSE、S-100β浓度显著降低，且NIHSS评分也明显下降，进一步证实两者联合治疗可利于神经功能保护，减轻脑组织损伤[17]。两组用药期间少数病人出现不适，但症状均得到有效缓解，未影响治疗。

综上所述，急性脑梗死病人采用依达拉奉联合Rt-PA静脉溶栓的疗效肯定，可缓解氧化应激损伤，利于自由基清除。

[1] Lee MH，Kim SU，Lee DH，et al.Evaluation and treatment of the acute cerebral infarction with convexal subarachnoid hemorrhage[J].J Cerebrovasc Endovasc Neurosurg，2016，18(3)：271-275.

[2] 刘建军.依达拉奉对急性脑梗死患者氧自由基的清除效果及神经功能的影响[J].中国老年学，2013，33(22)：5577-5578.

[3] 肖凯文，唐玉兰，张先龙.重组组织型纤溶酶原激活剂超早期静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效研究[J].中国全科医学，2011，14(23)：2595-2597.

[4] 田自有，陈赛贞，徐利君，等.依达拉奉联合丹红注射液治疗急性脑梗死疗效的系统分析[J].中国实验方剂学杂志，2015，21(20)：218-224.

[5] 中华神经科学会，中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点(1995)[J].临床和实验医学杂志，2013，12(7)：559.

[6] 全国第四届脑血管病学术会议.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)[J].中华神经科杂志，1996，29(6)：62-64.

[7] Askim T，Bernhardt J，Churilov L，et al.The scandinavian stroke scale is equally as good as The National Institutes of Health Stroke Scale in identifying 3-month outcome[J]. J Rehabil Med，2016，48(10)：909-912.

[8] Guo Y，Zhang CH，Wang HY，et al.Effect of intravenous thrombolysis with recombinant tissue type plasminogen activator (rt-PA) in different time windows on acute cerebral infarction patients with atrial fibrillation[J].Natl Med J China，2016，96(26)：2054-2058.

[9] 刘保茹，牛平，朱瑜龄，等.重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效观察[J].临床神经病学杂志，2011，24(3)：223-225.

[10] Yaidikar L，Thakur S.Arjunolic acid，a pentacyclic triterpenoidal saponin of terminalia arjuna bark protects neurons from oxidative stress associated damage in focal cerebral ischemia and reperfusion[J].Pharmacol Rep，2015，67(5)：890-895.

[11] Takenaka K，Kato M，Yamauti K，et al.Simultaneous administration of recombinant tissue plasminogen activator and edaravone in acute cerebral ischemic stroke patients[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23(10)：2748-2752.

[12] 郑立冲，王协锋.急性脑梗死患者早期血清NSE、NO、SOD、LPO水平变化及意义[J].山东医药，2015，55(41)：75-76.

[13] 祁瑞芳.老年脑梗死患者高同型半胱氨酸血症、氧化应激及炎性反应的相关性[J].中国老年学，2014，34(8)：2070-2071.

[14] Ye L，Cai R，Yang M，et al.Reduction of the systemic inflammatory induced by acute cerebral infarction through ultra-early thrombolytic therapy[J].Exp Ther Med，2015，10(4)：1493-1498.

[15] 樊宁，杨胜茹，张强.急性脑梗死患者血NSE，hs-CRP和D-二聚体联合检测的临床意义[J].现代检验医学杂志，2011，26(1)：132-134.

[16] 李志，王青，张婷婷，等.急性脑梗死患者血清S-100b蛋白和基质金属蛋白酶-2的含量检测及临床意义[J].国际检验医学杂志，2011，32(14)：1569-1570.

[17] Kikuchi K，Kawahara KI，Uchikado H，et al.Potential of edaravone for neuroprotection in neurologic diseases that do not involve cerebral infarction[J].Exp Ther Med，2011，2(5)：771-775.

(本文编辑薛妮)

陕西省安康市中心医院(陕西安康 725000)，E-mail：chenjuanggg@163.com

信息：陈冬丽，汪显琪，李江，等.依达拉奉联合Rt-PA静脉溶栓对急性脑梗死病人氧化应激及自由基的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(14)：1775-1778.

R743 R255.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.14.031

1672-1349(2017)14-1775-04

2017-01-24)