试验设计类型之无法考察交互作用的多因素设计：随机区组设计与拉丁方设计

谷恒明，胡良平,2*

(1.军事医学科学院生物医学统计学咨询中心，北京 100850；2.世界中医药学会联合会临床科研统计学专业委员会，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu812@sina.com )



试验设计类型之无法考察交互作用的多因素设计：随机区组设计与拉丁方设计

谷恒明1，胡良平1,2*

(1.军事医学科学院生物医学统计学咨询中心，北京 100850；2.世界中医药学会联合会临床科研统计学专业委员会，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu812@sina.com )

本文目的是介绍两种无法考察交互作用的多因素设计类型，即随机区组设计与拉丁方设计。通过详细介绍与前述两种设计类型对应的“主要内容”“操作方法”和“设计变形”，全面展示了这两种设计类型的核心内容、要领和注意事项，为用户正确、合理地选用前述的两种设计类型创造了有利的条件。

交互作用；随机区组设计；拉丁方设计；交叉设计；嵌套设计

1 概 述

1.1 携带式与统筹式多因素设计的区别

携带式多因素设计，就是以一个单因素K(≥2)水平设计为“骨架”，记录各组受试对象所有重要非试验因素的取值。临床科研中绝大多数都采用此种多因素设计类型[1-4]。

所谓统筹式多因素设计，就是在试验研究开始之前，就决定了多个试验因素及其水平，并依据一定原理(如因素水平全面组合或正交性或均匀性或优良性)，将全部拟同时考察的试验因素进行合理布局，以表格的形式呈现出各试验点(即各因素分别取什么水平的一种特定试验条件)是如何组合的。如析因设计、正交设计、均匀设计、组合设计、最优设计等[5-10]。

上述两类多因素设计之间的区别在于：

携带式多因素设计属于“顺水推舟”，其结果准确与否，取决于样本含量。当样本含量足够大时，其结论的可信度比较高。其优点是：可以同时记录的影响因素非常多且不需要事先为其设定具体的水平，灵活方便、适用面宽；其缺点是：需要的样本含量非常大且要求样本对于总体的代表性非常好，不能明确得出哪些非试验因素或区组因素与充当“骨架”的那个单因素在什么样的水平组合下，试验效果最好。

统筹式多因素设计属于“主动作为”，其结果准确与否，取决于设计者对试验因素及其交互作用有关信息把握的精准程度以及所选取的设计类型是否合适。其优点是：能主动驾驭多个试验因素及其交互作用，所需要的样本含量相对较少，结果及预测结果的精确度较高；其缺点是：在样本含量相对较小的情况下，不能精准估计试验因素之间高阶交互作用的效应大小。

1.2 何为交互作用

所谓因素之间的交互作用，就是一个因素各水平对评价指标影响不是恒定的，而是随着另一个因素的水平改变而变化(或多个因素的水平组合所处的具体的特定条件的改变而改变)。举一个通俗的例子：假定用不同种类的药物(设为A药与B药)治疗某病患者时，发现对男性患者而言，A药的疗效优于B药，而对女性患者而言，A药的疗效劣于B药。在这种情况下，就说“药物种类”与“患者性别”之间存在不可忽视的交互作用。

1.3 无法考察交互作用的多因素设计类型种类

在一个试验研究项目中，同时考察的因素数目≥2时，就属于多因素试验研究。如何进行多因素设计，关键在于是否需要考察交互作用。若需要考察，考察哪些交互作用。考察的交互作用项越多、交互作用的阶数越高，对应的多因素设计类型就越复杂。一般来说，试验因素与区组因素之间的交互作用可以忽略不计，但在样本含量允许的条件下，最好先采取可以估计交互作用效应的统计模型对试验数据进行统计分析，依据初步统计分析结果决定是否需要在最终的统计分析模型中考虑交互作用项。

无法考察交互作用的多因素设计类型有如下几种：无重复试验的随机区组设计、无重复试验的平衡不完全随机区组设计、无重复试验的拉丁方设计、无重复试验的正交拉丁方设计、交叉设计、嵌套(或系统分组)设计，本文只介绍随机区组设计与拉丁方设计。

2 无法考察交互作用的多因素设计类型之要领

2.1 无重复试验的随机区组设计

2.1.1 问题与设计架构

【例1】 某研究者以小白鼠为受试对象，研究3种抗癌药物(A药、B药和C药)对其肉瘤的抑瘤疗效，所做的试验安排和得到的试验结果见表1。问：这是什么试验设计类型？具体的操作方法是什么？

表1 不同药物作用后小白鼠肉瘤重量

注：表中“X”代表待测定的肉瘤重量

2.1.2 无重复试验的随机区组设计及有关重要内容

表1的设计被称为无重复试验随机区组设计或无重复试验配伍组设计。该设计的特点是：可以考察一个试验因素和一个单纯型(只涉及一个重要非试验因素)或复合型(由多个重要非试验因素水平全面组合而成)区组因素(即重要非试验因素)对评价指标的影响。该设计的要求是：试验因素与区组因素之间的交互作用可以忽略不计。该设计与单因素K(≥2)水平设计的区别是：它比单因素K(≥2)水平设计多考察了一个区组因素，而且，在对受试对象进行分组时，它以分层随机化取代了单因素K(≥2)水平设计时采用的“完全随机化”。

2.1.3 无重复试验的随机区组设计的具体操作方法

第1步：由研究者确定试验因素的名称和具体水平(如本例，试验因素的名称为抗癌药物种类，其有3个水平，分别为A药、B药和C药)。

第2步：根据药物性质和研究目的，确定受试对象的种类，制订纳入和排除标准，此处从略。在本例中，假定有根据地选定了小白鼠作为受试对象，并制订出了严格的纳入和排除标准。

第3步：根据文献资料或预试验结果估算出所需要的最少样本含量，在本例中，假定经过计算总共需要15只小白鼠。

第4步：假定由基本常识和专业知识得知，小白鼠的原始体重可能对抗癌药物的疗效有较大的影响，于是，拟将“小白鼠体重分组”作为一个单纯型区组因素。先将15只染有肉瘤的小白鼠按体重大小形成5个区组，使每个区组内的3只小白鼠体重最接近。

第5步：随机决定每个区组中的3只小白鼠接受3种药物中的一种药物治疗，即在每个区组内对小白鼠进行随机分组(必须确保每个药物组都可以被分配到相同数目的小白鼠)。

第6步：以肉瘤的重量为指标，在标准操作规程指导下并实时精准地进行严格的质量控制，确保给药方法规范、观察和测定的方法与时间统一，从而获得原始、精准的试验结果。

第7步：将测自每个区组、每种药物条件下的那只小白鼠的“肉瘤重量数值”准确地填写入表1中相应位置上去，最终的试验结果见表2。

表2 不同药物作用后小白鼠肉瘤重量

2.1.4 随机区组设计的变形

第1种情形：区组因素为“窝别”，这是以动物为受试对象开展试验研究的优势，因为以“窝别”为区组因素，可以有效地控制“遗传因素”对评价指标的影响，更好地显露试验因素不同水平之间的差别。

第2种情形：可以构造出“具有重复试验的随机区组设计”。在例1中，若各体重组中有6只小白鼠，于是，可将每个区组中的6只小白鼠随机均分入3个药物组中去，这样就构造出“具有2次重复试验的随机区组设计”。显然，对试验资料进行方差分析时，误差项的自由度增大了，结论的可信度就更高了。

第3种情形：可以构造出含“复合型区组因素的随机区组设计”。在例1中，可同时考虑小白鼠的体重、性别、年龄三个重要的非试验因素，由它们复合成一个区组因素(即在同一个区组内的小白鼠性别、年龄相同且体重最为接近)。这种“复合型区组因素”可以有效地控制多个重要非试验因素对评价指标的影响。

第4种情形：在某些实际应用场合下，由于每个区组内的受试对象的数目少于试验因素的水平数(例如有4种治疗脚气的药物，而每位患有脚气病的患者只有两只脚)，此时，可依据动态平衡的原则，构造出被称为“平衡不完全随机区组设计”，此设计比较繁琐，需要时请参阅文献[11]。

2.2 无重复试验的拉丁方设计

2.2.1 问题与设计架构

【例2】 某研究者以家兔为受试对象，研究A、B、C、D、E五种血压计测定的血压结果是否存在差异。所做的试验安排和得到的设计架构见表3。问：这是什么试验设计类型？具体的操作方法是什么？

表3 用血压计多次测量家兔血压值

注：表中“X”代表待测定的血压值

【例3】 某试验研究的资料见表4。研究者关心的是药液(A～G)、离体肠管标本(a～g)、用药次序(1～7)对作用强度的影响是否具有统计学意义。

表4 不同药液、不同标本和不同用药次序对作用强度的影响

注：各行上的标本被分成7份分别接受不同的药液处理

【例4】 为了研究5个不同剂量的甲状腺提取液对豚鼠甲状腺肿的影响，考虑到鼠的种系和体重对观测指标可能有一定的影响，设计试验时，最好将这两个重要的非试验因素一并安排。根据专业知识得知，这三个因素之间的交互作用可忽略不计，设计格式和收集的资料见表5。

表5 5个不同剂量的甲状腺提取液对豚鼠甲状腺重的影响

注：A、B、C、D、E所代表的具体剂量从略；每行上的5个数据测自种系相同的5只豚鼠

2.2.2 无重复试验的拉丁方设计及有关重要内容

表3、表4、表5的设计被称为无重复试验拉丁方设计。该设计的特点是：可以考察一个试验因素和一个单纯型(只涉及一个重要非试验因素)或复合型的(由多个重要非试验因素水平全面组合而成)区组因素(即重要非试验因素)以及一个名叫“测定次序”的区组因素对评价指标的影响。该设计的要求是：试验因素与两个区组因素之间的交互作用可以忽略不计。该设计与单因素K(≥2)水平设计的区别是：它比单因素K(≥2)水平设计多考察了两个区组因素。

2.2.3 无重复试验的拉丁方设计的具体操作方法

以表3的设计为例，介绍其具体操作方法：

第1步：由研究者确定试验因素的名称和具体取哪几个水平(如本例中，试验因素的名称为血压计种类，其有5个水平，分别为A、B、C、D、E)。

第2步：根据研究目的，确定受试对象的种类，制订纳入和排除标准，此处从略。在本例中，假定有根据地选定了家兔作为受试对象，并制订出了严格的纳入和排除标准。

第3步：根据文献资料或预试验结果估算出所需要的最少样本含量(注意：在传统的拉丁方设计中，样本含量就是试验因素的水平数)，在本例中，样本含量为5只家兔。

第4步：假定由基本常识和专业知识得知：家兔个体差异比较大，于是，拟将“家兔编号”作为一个单纯型区组因素，而将测定次序作为另一个区组因素。

第5步：将五种血压计的代号A、B、C、D、E随机排列成5行5列的方阵，简称为5×5拉丁方阵(注意：最早人们使用的是拉丁字母，而不是英文字母，由此而得名“拉丁方阵”)，在本例中，方阵的具体排列形式见表3中表身部分。再在表3的左边放置“家兔编号”及其水平1～5、在表3的表头短横线下方放置“测定次序”及其水平1～5。

第6步：以血压值为指标，在标准操作规程指导下并实时精准地进行严格的质量控制，确保测定方法规范，统一观察和测定的方法与时间，从而获得原始、精准的试验数据。

第7步：将测自每只家兔在每个测定时间点上的“血压值”准确地填写入表3中相应位置上去，最终的试验结果见表6。

表6 每只家兔在5个不同时间点上被测得的血压值

注：表中“Xij”代表第i行第j列上测定出来的具体血压值(因为没有真实的原始数据)

2.2.4 拉丁方设计的变形

根据拉丁方设计中“横向区组因素”各水平的具体情况，可将拉丁方设计划分成以下五种类型：

第一种类型：为“不可拆分的单个体型区组因素”(即每行上的多个数据重复测自同一个个体)，见表3。

第二种类型：为“可拆分的单个体型区组因素”(即每行上的多个数据测自同一个标本分解后的多个子标本)，见表4。

第三种类型：为“多个体型区组因素”(即每行上的K个数据测自K个条件接近的个体)，见表5。

第四种类型：安排一个试验因素和三个区组因素的拉丁方设计，被称为正交拉丁方设计，见表7。在表7中，“血压计代号”为试验因素，而“护士代号”“受试者号”和“测定号”属于三个区组因素。

表7 四台血压计测定结果

注：A-D分别代表4台血压计、α-δ分别代表4名护士；圆括号中的“X”代表相应位置上的血压值

第五种类型：在上述第二种和第三种拉丁方设计中，若各行与各列交叉处有两个或两个以上独立的受试对象接受试验，就称为“有重复试验的拉丁方设计”。

2.2.5 正确运用拉丁方设计的要领

拉丁方设计正确与否，取决于两个方面：试验因素的性质和横向区组因素的具体情况。

情形一：当试验因素为“药物种类”或“剂量大小”时，应尽可能采取“多个体型区组因素”，也可采取“可拆分的单个体型区组因素”。此时应尽可能避免使用“不可拆分的单个体型区组因素”。

情形二：当试验因素为“重量计量器种类(如秤或天平)”或“体温计种类”时，可以选择“不可拆分的单个体型区组因素”(可以减少样本含量)，因为试验因素不会改变评价指标的数值。

情形三：当试验因素为“血压计种类”时，最好选择“多个体型区组因素”。此时若选择“不可拆分的单个体型区组因素”，若受试对象为动物，基本可行；若受试对象为人，结果的准确度会有所下降，这是由于人的“心理因素”可能会暂时影响评价指标的数值。

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[5] 任露泉. 试验优化设计与分析[M]. 2版. 北京: 高等教育出版社, 2001: 246-278.

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(本文编辑：吴俊林)

Types of the multifactor experimental designs with no interaction: randomized block design and Latin square design

GuHengming1,HuLiangping1,2*

(1.ConsultingCenterofBiomedicalStatistics,AcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100850,China；2.SpecialtyCommitteeofClinicalScientificResearchStatisticsofWorldFederationofChineseMedicineSocieties,Beijing100029,China*Correspondingauthor:HuLiangping,E-mail:lphu812@sina.com)

The purpose of this paper is to introduce two types of the multifactor experimental designs with no interaction——randomized block design and Latin square design. Through the detailed introduction of the "main contents" "operation method" and "design deformation" corresponding to the above two types of designs, the three aspects, such as the core contents, essentials and matters needing attention, are displayed comprehensively in this article, which results to provide better conditions for users choose a correct and reasonable design type from the two designs.

Interaction; Randomized block design; Latin square design; Crossover design; Nested design

国家高技术研究发展计划课题资助(2015AA020102)

R195.1

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.01.003

2017-02-11)