P53调控细胞凋亡在肝细胞癌治疗中的作用

高 斯， 赵相轩， 卢再鸣

(中国医科大学附属盛京医院 放射科， 沈阳 110000)

P53调控细胞凋亡在肝细胞癌治疗中的作用

高 斯， 赵相轩， 卢再鸣

(中国医科大学附属盛京医院 放射科， 沈阳 110000)

在大部分肝细胞癌患者中，P53都存在异常或突变，这就使恢复P53功能成为肝癌治疗中一项引人注目的研究。对P53与Bcl-2蛋白家族、microRNA、TGFβ、HBV、HCV、蛋白激酶B各因子之间的关系和P53在化疗药物中调控细胞凋亡作用的研究进展进行综述，为改进肝癌治疗效果提供有益线索。

癌， 肝细胞； 基因, p53； 细胞凋亡； 治疗； 综述

肝细胞癌(简称肝癌)是国内外最常见及致命的恶性肿瘤之一，发病隐匿，不能及时诊断及有效治疗。肝癌患者大多存在P53的异常或突变，这种变异导致细胞凋亡无法正常进行[1]。本文旨在通过总结P53与各调控因子及通路之间的关系，以及P53在化疗药物中调控细胞凋亡的作用，为肝癌治疗提供新的线索。

1 B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)家族蛋白

Bcl-2家族蛋白包括抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白，前者包括Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1、Bcl-2相关蛋白A1等，后者包括Bax、Bak和Bcl-xs等，两者与具有促凋亡作用的BH3-only蛋白相互作用，调节线粒体外膜透化、介导线粒体凋亡、激活下游的caspase级联反应，最终诱导凋亡。一般来说，抗癌药诱导肿瘤细胞的死亡，需要通过上游信号介质(如P53)来实现BH3-only蛋白的激活，然而这些上游信号介质在肿瘤的发展或耐药中，通常突变、丢失或被沉默。为了避免P53异常导致的BH3-only蛋白无法激活，一种名为“BH3-mimetics”的疗法被提出来，ABT-737和ABT-263等化合物可结合Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w，取代内生的BH3-only的位置，从而通过依赖于Bax/Bak的促凋亡机制，诱导肿瘤细胞凋亡。然而，Mcl-1和A1却不受ABT-737和ABT-263化合物的抑制[2-3]，甚至ABT-263可上调Mcl-1，并增加Mcl-1的稳定性[4]。而Zhao等[5]进一步发现低剂量ABT-263单一疗法并不能促进肝癌细胞凋亡，而Survivin抑制剂YM-155可通过基因沉默的方式，显著提高ABT-263的促凋亡作用，并且ABT-263和YM-155的联合疗法对正常肝细胞无促凋亡作用，说明“BH3-mimetics”联合疗法具有广阔的发展前景。虽然“BH3-mimetics”疗法的研究取得了新进展，但目前还没有被批准用于临床的药物，且探索联合其他常规或靶向药物的最佳治疗策略也需要时间，有关于“BH3-mimetics”疗法还有很大的研究空间，如可以通过识别更多的上游信号介质，深入了解与Bcl-2家族蛋白相关的信号通路，为肝癌提供更多的药物靶点。

2 微RNA(microRNA，miRNA)

miRNA是一类长度为20～24 nt的非编码小RNA，可识别目标基因转录产物mRNA的3′非翻译区补充结合位点，从而阻断翻译过程，影响细胞增殖。在肝癌细胞中，P53和miRNA调控网络与细胞增殖、凋亡以及上皮-间质细胞转分化等有关，已报道与该调控网络有关的肝癌特异性miRNA有：miR-34a、miR-125a-5p、miR-125b、miR-200b/a、miR-194-1/125、miR-194-2/192、miR-26a、miR-18a、miR-23a、miR-122、miR-122*、miR-145-5p、miR-221、miR-519d、miR-1228。其中，miR-26a是P53活化因子，miR-122和miR-122*是P53调控因子，miR-145-5p、miR-221、miR-519d、miR-1228既是P53调节因子，也是效应因子，其余miRNA均为P53效应因子。大部分肝癌特异性miRNA有抑癌性，可以诱导细胞凋亡，减少肿瘤的扩散和转移等，也有少数miRNA具有致癌性，如miR-221、miR-519d、miR-1228，miR-34a既有抑癌性，又有致癌性[6-8]。最新的研究结果对P53与miRNA调控网络有了更清晰的认识，Yang等[9]报道在多柔比星作用后的HepG2细胞中激活P53，不同miRNA具有差异性表达，33种miRNA可被P53调节，其中has-miR-9-5p等12种被上调，has-miR-3662等21种被下调。同样在多柔比星作用后的肝癌细胞中，miR-221可以下调P53抑制因子mdm2，从而上调P53，且三者形成miR-221-mdm2-P53反馈调节循环，说明多种特异性miRNA与多柔比星存在紧密的联系，而miR-221有望成为肝癌的新型治疗靶点[10]。Hu等[11]报道miR-122可通过中断P53与cyclin G1之间的联系，下调cyclin G1，抑制HBV复制，从而减少肝癌发生。miRNA家族虽然庞大，但目前所发现的与P53和肝癌相关的miRNA却不多，寻找新型miRNA、深入探索P53与miRNA调控网络、发掘更多化疗药物与特异性miRNA的联系可能成为未来研究的焦点，从而为联合化疗开辟一条新路径。

3 转化生长因子(TGF)β

TGFβ是一种可以调节细胞生长、分化的细胞因子，并且在不同的环境下，TGFβ对于细胞生长的调节表现出不同的作用，在分化良好的肝癌细胞中，TGFβ可以诱导肝癌细胞衰老、抑制肝癌细胞生长，而在分化差的肝癌细胞中，TGFβ并没有明显的抑癌作用[12]。另外在肝损伤及修复的早期阶段，它可以抑制细胞生长、促进细胞凋亡，而在肿瘤恶化阶段，它却又促进癌细胞的扩散[13]。但在P53失活的情况下，肿瘤细胞中的TGFβ1亚型水平显著提高，TGFβ在肿瘤进展的早期阶段反常地促进肿瘤形成[14]。近期，研究者们发现了一些同时与TGFβ和P53相关的新分子，如Fan等[15]发现程序化死亡因子5可以逆转TGFβ诱导的上皮间质转化及侵袭，同时增强顺铂的药物敏感性和P53磷酸化，从而诱导细胞周期停滞并促进肝癌细胞凋亡；Kuo等[16]还发现一种新型的肿瘤抑制剂HEYL可以上调P53，从而诱导肝癌细胞凋亡，并且在经过TGFβ作用后的HepG2、Hep3B(P53+)、SK-Hep1肝癌细胞中，HEYL蛋白水平显著提升，二者的发现为将来肝癌的治疗提供了新思路。具有“双重身份”的TGFβ在肝癌的发生及进展中受多种因素的影响，其中探究其与P53的联系仅局限在细胞增殖抑制等方面，未来的研究可以集中于探索P53家族成员及其变异体与TGFβ的联系，也许对预防及治疗肝癌有一定的帮助。

4 肝炎病毒

HBV和HCV感染是肝癌的主要病因，分别占54%和31%。HBV可损伤调控肝细胞结构、功能及生长的基因，其机理为HBV可提高核心蛋白和非结构蛋白NS3、NS5A水平，抑制DNA修复、诱导DNA断裂、加强基因突变和染色体重排，并且HBx病毒蛋白可以加快细胞周期进程，增加转录酶活性，结合并抑制P53和其他抑癌基因的表达，从而促进肿瘤形成。与黄曲霉素B1相关的肝癌中，超过一半的P53基因密码子249(R249S)存在核苷酸G和T的突变，并且R249S的突变优先发生于HBV感染的肝癌中[17]。HCV患病人群中80%由慢性肝病而来，而HBV只有10%，并且HCV导致肝硬化的后果是HBV的10～20倍，多形性的P53基因72密码子被发现是HCV感染和肝癌发生的潜在风险因素[18]。Feng等[19]发现HCV核心蛋白在HepG2肝癌细胞中可以上调内生sirt1，并且P53乙酰化的水平降低导致下游的Bax蛋白表达降低，从而起到抗凋亡及促增殖的作用。Chao[20]发现在肝癌细胞中，肝癌上调蛋白HURP与锚重复蛋白Gankyrin呈正相关，HBx蛋白可以上调HURP，Gankyrin水平随之上升，且Gankyrin可以通过加强mdm2的活性来促进P53的降解，这使探索HBx与HURP蛋白成为肝癌预防的新线索。在HBV与HCV感染的肝癌中，P53基因的突变率非常高，所以P53突变可以被定义成HBV和HCV所致肝癌的驱动因素。因此HBV、HCV与P53的关联值得未来继续探索，这可能为HBV及HCV所致的肝癌提供更多的预防措施及治疗方法。

5 蛋白激酶B(AKT)

AKT在细胞生长发育、细胞周期进程、转录和新陈代新的过程中，具有重要的调节作用。致癌性生长因子、细胞因子、血管生成因子等都受激活的AKT调控。大量的证据表明，肝细胞癌中常发生PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活，PI3K通过活化的受体结合AKT，随后磷酸肌醇依赖性激酶使其磷酸化，最后激活mTORC1，上调mTOR蛋白，调节下游效应因子，从而促进肝癌细胞增殖[21]。关于新物质调控P53通路与PI3K/AKT/mTOR通路成为近期研究的热点，Pellegrino等[22]发现真核延长因子1A2在肝癌细胞中可以抑制P53，激活AKT和mTOR信号。而Zhao等[23]发现连接蛋白32可以促进P53信号通路，抑制AKT信号通路，研究真核延长因子1A2及连接蛋白32调节两种通路的差异性，也许可以为肝癌治疗提供新的思路。此外，Fan等[24]发现一种名为NSCA-1的香豆素衍生物，在多柔比星作用后的HepG2细胞中可以降低AKT靶向基因GSK-3β表达产物的磷酸化，从而降低了此基因抑制细胞凋亡的功能，同时NSCA-1又可促进P53信号通路，从而诱导细胞凋亡，含有NSCA-1的联合疗法可能成为改善肝癌患者预后及生存质量的新手段。PI3K/AKT/mTOR通路已为肝癌的靶向治疗提供了大量线索，继续深入发掘其他新物质与PI3K/AKT/mTOR通路的关系、明确通路中分子的意义，也许将勾勒出更清晰的分子及组织学蓝图，并获得潜在的、更加有效的治疗策略。

6 化疗药与靶向药

目前，并没有可靠的证据证明单一化疗药物可以改善进展期肝癌患者的生存期，联合化疗药物亦是如此。临床上常用的化疗药包括顺铂、多柔比星、5-氟尿嘧啶等，其中多柔比星是近期研究的热点。Brito等[25]分别使顺铂、多柔比星、5-氟尿嘧啶作用于HepG2和HuH7细胞后，多柔比星明显上调Bax，说明HepG2和HuH7细胞对多柔比星具有高敏感性，而顺铂和5-氟尿嘧啶的结果差强人意。Liu等[26]发现去泛素化酶抑制剂WP1130可加强P53的降解，从而增强多柔比星的药物敏感性，这为研究多柔比星联合其他药物治疗肝癌提供了新线索。化疗药杀伤癌细胞的同时，也损伤体内正常细胞，而靶向药一定程度上避免了这种问题。索拉非尼是唯一在两项全球第Ⅲ阶段随机对照试验中被证实有效的分子靶向药物，并且其在临床上治疗晚期肝癌的疗效被研究者认可[27]，而其他分子靶向药物、索拉非尼与其他药物联合疗法正处于临床Ⅲ期研究阶段，疗效都要与索拉非尼进行比较[28-29]。有关索拉非尼治疗肝癌机制的研究取得了新进展，如Wei等[30]发现索拉非尼可以抑制转录因子FoxM1的表达，从而上调其靶点P53，抑制肝癌细胞增殖和侵袭，这种新机制令人对索拉非尼的药理机制有了新的认识，并且也使FxoM1有望成为肝癌治疗的新靶点。包括索拉非尼在内，目前国内还没有根治肝癌的药物，也没有发现肝癌独特的治疗靶点，而P53也不能总是化疗中的关键因素，因此个性化治疗是目前最好的治疗手段。另一方面，相对于传统化疗药，靶向药物的毒副作用较小，未来的研究可减小传统化疗药的毒副作用或开发更多的分子靶向药物，以降低药物对人体的损伤。

7 中草药

中草药在国内治疗肝癌的地位越来越重要，同时西方国家也逐渐意识到这是一个值得探索的领域。众多研究者证实中草药可以抑制肝癌细胞的增殖，如莪术、白花蛇舌草、丹参、黄芪、水红花子、何首乌等[31]。有关于中草药的研究一直处于探索阶段，且不断有研究者得出创新性成果[32]。Zhang等[33]发现将不同浓度的苦参素注入肝癌模型的小鼠体内之后，肝癌细胞凋亡指数随着浓度的增加而增加，这是由于苦参素激活P53，反式上调Bax蛋白，激活caspase-3，从而诱导肝癌细胞凋亡。研究中还表明，肌球蛋白轻链激酶在肝癌小鼠模型中高表达，而在苦参素治疗后的实验组表达降低，这使肌球蛋白轻链激酶将可能成为一个新的治疗靶点。Montazeri等[34]报道姜黄素作用于HepG2/Huh7肝癌细胞后，随着作用时间的加长，抑制增殖效果越显著，且在细胞周期S、G1、G2、M阶段都受影响，同时，姜黄素在Huh7细胞中可通过作用其靶点P53，下调Bcl-2，上调Bax，促进肝癌细胞凋亡。川弓提取物四甲基吡嗪以及白花蛇舌草也被证实可通过激活P53，诱导细胞周期停滞，破坏线粒体功能，从而诱导肝癌细胞凋亡[35-36]。此外，Chang等[37]最新报道南蛇藤醇可有效逆转二乙基亚硝胺诱导的肝癌。结果表明，南蛇藤醇可以上调P53信号通路，提高caspase-3和caspase-9的水平，mdm2作为P53的负调控因子在实验组中显著减少。同时，南蛇藤醇还具有抗炎作用，改善肝纤维化，值得进一步研究，且未来有希望应用于临床。相对于西药来说，中草药化学成分复杂，提炼过程繁琐、多样，P53复杂的调控网络可以作为研究中草药治疗肝癌的突破口，对于同一种中草药变换多种提炼方法，也是值得探索的一部分。

8 小结与展望

P53基因在肝癌中经常发生突变，使其成为治疗肝癌的关键靶点之一。P53调控细胞凋亡的复杂网络为肝癌治疗提供了多种可能性。目前针对P53的应用只是局限于延长患者的生存期，对于控制肝癌的发病率和病死率价值较小。跨领域肝癌治疗药物，如二甲双胍、贝米肝素和阿米替林正处于研究阶段[38-40]。未来研究应集中在外源性P53更好导入癌细胞，寻找参与调控P53转录活性的新基因，开发P53调控相关的新药物，以及建立简单且低成本的基因检测方法，如此也许有望攻克肝癌治疗的难题。

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(本文编辑：朱 晶)

Role of cell apoptosis regulated by P53 in treatment of hepatocellular carcinoma

GAOSi,ZHAOXiangxuan,LUZaiming.

(DepartmentofRadiology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110000,China)

P53 abnormality or mutation is commonly seen in patients with hepatocellular carcinoma (HCC), and therefore, restoration of P53 function has become a research hotspot in the treatment of HCC. This article reviews the association of P53 with Bcl-2 protein family, microRNA, TGFβ, HBV, HCV, and AKT and the role of P53 in regulating cell apoptosis, in order to provide clues for improving the therapeutic outcome of HCC.

carcinoma, hepatocellular； genes, p53； apoptosis； therapy； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.038

2017-01-16；

2017-04-25。

国家自然科学基金(31240025)；辽宁省自然科学基金(2013023056)

高斯(1992-)，男，主要从事医学影像诊断与介入治疗研究。

赵相轩，电子信箱：xiangxuanzhao@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)07-1373-04