阿德福韦酯致低血磷性骨软化症2例分析

刘晓丹 李湘 于萌* 陈昕彦 郑德禄 林奕辰

1. 遵义医学院研究生院，贵州 遵义 563003 2. 大连大学附属中山医院骨质疏松科，辽宁 大连 116001

阿德福韦酯于2005年在中国上市后广泛用于治疗慢性乙型肝炎，它通过抑制乙肝病毒DNA复制而发挥抗病毒作用。研究表明，长期应用大剂量阿德福韦酯可引起肾损伤[1]，近来有报道长期小剂量阿德福韦酯也可导致肾损害，引起低血磷性骨软化症。大连大学附属中山医院于2015年2月和6月收治了2例因长期小剂量阿德福韦酯导致低血磷性骨软化症患者，现报道如下。

1 病例报告

图1 男性患者，75岁，双髋部MRI平扫图像(1.5T)。A：T1WI冠状位，(→)所示为股骨头骨折，(↑)所示为股骨颈骨折；B：T1WI冠状位，(↑)所示为右侧髂骨应力性骨折；C：T1WI横轴位，(↑)所示为股骨头骨折；D：质子加权抑脂像冠状位，(→)所示为股骨头骨折，(↑)所示为股骨颈骨折；E：质子加权抑脂像冠状位，(↑)所示为右侧髂骨应力性骨折；F：质子加权抑脂像横轴位，(↑)所示为股骨头骨折Fig.1 Male patient, seventy-five years old, hip joint MRI scan image (1.5T). A: T1WI coronal, (→) shows femoral head fracture, and (↑) shows femoral neck fracture; B: T1WI coronal, (↑) shows right iliac stress fracture; C: Axial T1WI, (↑) shows femoral head fracture; D: PDW Stir coronal, (→) shows femoral head fracture, and (↑) shows femoral neck fracture; E: PDW Stir coronal, (↑) shows right iliac stress fracture; F: Axial PDW Stir, (↑) shows femoral head fracture

病例1 男性患者，75岁，因“全身骨痛进行性加重伴行走困难2年”住院。2年前开始腰背部、双肩、双髋部及双下肢疼痛，逐渐遍及全身，进行性加重，肌肉无力，行走困难。既往否认肾脏病史、高血压、糖尿病、重金属接触史及家族遗传病史；20年前确诊为慢性乙型肝炎，8年前开始口服阿德福韦酯(10mg/d)。体格检查：脊柱胸椎后凸，胸椎棘突压痛，双侧4字征(+)。辅助检查：血钙2.06 mmol/L(2.1～2.6 mmol/L)，血磷0.44 mmol/L(0.8～1.6 mmol/L)，血钾3.0 mmol/L(3.5～5.5 mmol/L)，血氯118 mmol/L(99～110 mmol/L)，血PH 7.406(7.35～7.45)，血剩余碱-4.1 mmol/L(-3～3 mmol/L)，碱性磷酸酶227 IU/L(35～135 IU/L)，25(OH)D 18.16 ng/ml(≥30 ng/ml)，β-胶原特殊序列(β-TCX)1324 pg/mg (394～854 pg/ml)，甲状旁腺素(PTH 1-84)15.31 pg/ml(14.9～56.9 pg/ml)；空腹血糖4.1 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)，血肌酐101.0 umol/L(50～110 umol/L)，血尿酸129 umol/L(120～430 umol/L)，谷丙转氨酶13 IU/L(9～50 IU/L)，尿PH 7.5(4.6～8)，尿蛋白(+)，尿糖(+)，尿肌酐3127 umol/L，尿磷0.5 mmol/L，尿钙5.66 mmol/L；双能X线骨密度测量T值：L1：-3.74，L2：-4.12，L3：-4.24，L4：-4.31，股骨颈：-2.89，前臂：-5.56；双髋部磁共振显示：双侧股骨头、颈应力骨折，右侧髋骨后部应力性骨折，双侧髂骨翼及双侧髋臼骨损伤改变(图1)。根据患者病史、临床表现及辅助检查，诊断考虑为阿德福韦酯所致低血磷性骨软化症，遂停阿德福韦酯，改为恩替卡韦，并予以骨化三醇0.5 ug/d，钙尔奇D 0.6 g/d，氯化钾3 g/d及中性磷溶液口服，血电解质逐渐恢复正常，血磷升至1.14 mmol/L，尿糖和尿蛋白转为阴性，骨痛及肌肉无力逐渐减轻，行走较为正常。

病例2 女性患者，79岁，因“全身骨痛进行性加重伴行走困难2年”住院。2年前开始腰部疼痛，逐渐遍及全身，进行性加重，肌肉无力，行走困难。既往否认高血压、肾脏病、糖尿病、风湿、骨骼疾病、重金属接触史及家族遗传病史；8年前确诊为慢性乙型肝炎，4年前开始服用阿德福韦酯(10 mg/d)。体格检查：脊柱胸椎后凸，腰椎压痛，身高较年轻时缩短8cm。辅助检查：血钙2.14 mmol/L(2.1～2.6 mmol/L)，血磷0.47 mmol/L(0.8～1.6 mmol/L)，血钾3.1 mmol/L(3.5～5.3 mmol/L)，血氯 111 mmol/L(99～110 mmol/L)，血PH 7.341(7.35～7.45)，血剩余碱-7.7 mmol/L(-3～3 mmol/L)，碱性磷酸酶566 IU/L ( 35～135 IU/L)，25(OH)D<3 ng/ml (≥30 ng/ml)，β胶原特殊序列(β-CTX)2 400 pg/ml (566～1 008 pg/ml)，甲状旁腺素(PTH 1-84)78.17 pg/ml (14.9～56.9 pg/ml)，空腹血糖4.5 mmol/L (3.9～6.1 mmol/L)，血肌酐80.0 umol/L(50～110 umol/L)，血尿143 umol/L (120-430 umol/L)，谷丙转氨酶14 IU/L(9～50 IU/L)；尿PH 8(4.6～8)，潜血(+)，尿蛋白(2+)，尿糖(+)；双能X线骨密度测定T值：L1：-2.87，L2：-2.93，L3：-3.03，L4：-3.39，股骨颈：-3.39，前臂：-4.01；双髋部MRI显示右侧耻骨梳骨折，双侧耻骨上支隐匿性骨折，右侧髋臼及右侧股骨头隐匿性骨折，右侧髋臼偏后部坐骨骨髓水肿(图2)。根据患者病史、临床表现及辅助检查，诊断考虑为阿德福韦酯所致低血磷性骨软化症。停用阿德福韦酯，改予恩替卡韦，补充骨化三醇0.5 ug/d，钙尔奇D 0.6 g/d及氯化钾3 g/d等治疗，血电解质恢复正常，骨痛及肌肉无力减轻，行走较为正常。

图2 女性患者，79岁，双髋部MRI平扫图像(1.5T)。A：T1WI冠状位，(→)所示为耻骨上肢骨折，(↑)所示为耻骨梳骨折；B：T1WI横轴位，(↑)所示为右侧髋臼隐匿性骨折；C：冠状位 T1WI，(↑)所示为股骨颈骨折，(→)所示为髋臼骨折；D：质子加权抑脂像冠状位，(→)所示为耻骨上肢骨折，(↑)所示为耻骨梳骨折；E：质子加权抑脂像横轴位，(↑)所示为右侧髋臼隐匿性骨折骨折；F：质子加权抑脂像冠状位，(↑)所示为股骨颈骨折，(→)所示为髋臼骨折Fig.2 Female patient, seventy-nine years old, hip joint MRI scan image (1.5T). A: T1WI coronal, (→) shows suprapubic fracture, (↑) shows fracture of pecten pubis; B: Axial T1WI, (↑) shows right acetabulum occult fracture; C: T1WI coronal, (↑) shows femoral neck fracture, (→) shows acetabulum fracture; D: PDW Stir coronal, (→) shows suprapubic fracture, (↑) shows fracture of pecten pubis; E: Axial PDW Stir, (↑) shows right acetabulum occult fracture; F: PDW Stir coronal, (↑) shows femoral neck fracture, (→) shows acetabulum fracture.

2 讨论

低血磷性骨软化症是一组以低血磷、高尿磷、低25(OH)D、骨骼矿化障碍为特点的代谢性骨病，其临床表现为逐渐加重的骨痛、肌肉无力、行走困难甚至骨折等。Fanconi综合征是近端肾小管复合性功能缺陷疾病，成人多为后天获得性，主要表现为肾近曲小管重吸收功能障碍，使氨基酸、葡萄糖、尿酸盐、碳酸氢盐及磷酸盐从尿液中大量排出，导致低磷血症而引发骨软化症。

阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的生物效应前体，口服吸收后迅速转化为阿德福韦而发挥抗病毒作用。阿德福韦主要通过肾小球滤过及肾小管分泌，以原型经肾脏排泄，具有潜在的肾毒性。阿德福韦酯导致肾损伤的机制目前尚未完全明确，研究显示肾小管上皮细胞膜阴离子转运蛋白-1(HOAT-1)可主动摄取阿德福韦酯，使其在肾近曲小管的药物浓度明显升高，高浓度阿德福韦酯抑制肾小管上皮细胞线粒体DNA合成，引起线粒体功能异常，肾小管上皮细胞变性、凋亡、坏死，最终导致近曲肾小管功能障碍[2-5]。

研究表明，阿德福韦酯对肾小管的毒性作用呈剂量依赖性及时间依赖性[6-7]，服用阿德福韦酯120mg/d 48w和72w后肾毒性发生率分别为35%和50%，低磷血症发生率分别为50%及61%[8]；服用阿德福韦酯30mg/d 48w后肾毒性发生率为21%，低磷血症发生率为16%[7]；阿德福韦酯10mg/d肾毒性及低磷血症发生率与安慰剂组比较无显著性差异[9-10]。近来有长期小剂量应用阿德福韦酯导致肾损害的报道，Ha等[11]应用阿德福韦酯(10mg/d)和恩替卡韦治疗290例慢性乙型肝炎患者，发现小剂量阿德福韦酯组肾损伤风险是恩替卡韦组的3.68倍。阿德福韦酯导致的肾损害，在停用阿德福韦酯和(或)补充钙剂、骨化三醇及中性磷溶液治疗后，绝大多数能够恢复，提示阿德福韦酯所致肾损害是可逆的[12]。

本组2例患者曾有阿德福韦酯(10 mg/d)8年和4年用药史，均有骨痛、肌肉无力和行走困难，化验提示低血磷、低血钾、低血钙、血碱性磷酸酶升高、尿蛋白和尿糖阳性，25(OH)D减低，骨密度均提示骨质疏松，影像学显示多发性骨折，停用阿德福韦酯后，补充钙剂、骨化三醇、氯化钾和中性磷溶液后，血电解质恢复正常，尿糖和尿蛋白阴性，骨痛及肌肉无力症状缓解，行走较正常。根据本组2例患者的病史、临床表现及辅助检查，诊断考虑为阿德福韦酯引起低血磷性骨软化症，与国内相关报道相似[13-16]。

综上所述，临床应用阿德福韦酯，无论剂量大小，应定期监测电解质、肾脏功能、尿常规及骨密度，一旦出现阿德福韦酯相关的肾损伤，应停阿德福韦酯，改予其他抗病毒药物，并纠正电解质紊乱，以避免引起低血磷性骨软化症。