外阴癌合并类白血病反应1例并文献回顾

王书君 王刚 栗明 陈公安

(郑州市第三人民医院 河南 郑州 450000)

·案例报道·

外阴癌合并类白血病反应1例并文献回顾

王书君 王刚 栗明 陈公安

(郑州市第三人民医院 河南 郑州 450000)

外阴癌是生殖系统较少见的一种恶性肿瘤。类白血病反应(leukemoid reaction，LR)多见于恶性肿瘤复发、转移的中老年患者，是恶性肿瘤复发的标志。在各种肿瘤中，肺癌发病率最高，其次为消化道肿瘤，且LR预后很差，缺乏快速有效的抗肿瘤治疗方法[1]。临床工作中外阴癌合并LR的病例较罕见。本文通过1例外阴癌合并LR的病例报道，并结合国内外文献分析，探讨其临床特征、致病机制、治疗及预后等，为临床工作提供参考。

1 临床资料

患者女，70岁，2013年3月发现左侧小阴唇针尖大小肿物，未予处理，肿块渐增大至枣样大小，至郑州市第三人民医院行肿物切除，术后病理示：(左侧小阴唇)鳞状细胞癌，至郑州大学第一附属医院病理会诊为(外阴)鳞状细胞癌，Ⅰ～Ⅱ级，病理号(H13-0384)。患者家属拒绝手术治疗，未予手术切除。2013年8月25日行“多西他赛120 mg d1+顺铂110 mg d2”方案化疗1个周期，盆腔局部放射治疗18次，外阴肿物明显缩小，因不能耐受放化疗出院，出院后未再继续治疗。2014年7月外阴再次糜烂，疼痛感明显，至郑州大学第一附属医院行“多西他赛120 mg d1+顺铂100 mg d2”方案化疗2个周期，同步盆腔放疗14次，外阴肿块缩小，因再次不能耐受放化疗未继续治疗。2015年4月患者外阴肿块再次增大，伴外阴疼痛，考虑外阴癌局部复发，行盆腔局部适行放疗28次，1.8 Gy/f，同步每周单药“顺铂30 mg”增敏放疗，外阴肿物明显缩小，治疗过程中出现白细胞Ⅱ度下降，放射性皮炎，对症处理后好转。2015年8月外阴肿块再次增大，糜烂伴溃疡，疼痛明显，至惠济区医院行“顺铂+氟尿嘧啶”方案化疗2个周期，具体剂量不详，症状缓解不明显，现患者因外阴疼痛再次入院治疗。既往高血压10余年，口服“吲达帕胺片”，血压控制可，糖尿病史10余年，胰岛素控制血糖。2015年10月6日查白细胞8.9×109/L，肿瘤标志物CEA、CA125、CA153、CA199均正常。患者外阴疼痛，小便时加重，阴道分泌物及尿培养均未见细菌生长，复查白细胞8.72×109/L，超声提示双侧腹股沟肿大淋巴结，右侧36 mm×17 mm，左侧27 mm×23 mm，血流信号丰富。2015年10月15日复查白细胞12.32×109/L，行再程放疗，18 Gy/10 f，2015年10月23日白细胞22.87×109/L，10月28日白细胞11.5×109/L，11月3日白细胞8.8×109/L，11月6日白细胞10.05×109/L，11月16日白细胞9.91×109/L，11月22日白细胞16.28×109/L，11月28日白细胞31.06×109/L，12月1日白细胞51.10×109/L，治疗期间未见明显感染症状，多次行阴道分泌物培养均未见细菌生长，考虑感染造成血象升高的可能性不大，请血液科会诊行骨髓穿刺检查：碱性磷酸酶(NAP)积分升高，未见明显的异常细胞及幼稚细胞浸润，排除白血病可能，诊断为LR。2015年12月3日患者出现昏迷，予对症支持处理，患者家属拒绝进一步治疗，2016年12月5日出院回家途中患者死亡。

图1 2015年4月(A)与2015年10月(B)盆腔CT对比图

图2 2015年10月(A)与2015年12月(B)胸部CT对比图

2 讨论

2.1 文献复习 本文以PubMed(1959-2015),EMBASE(1959-2015),CochraneCental Registe of Contolled (CNKI,1979-2015),Chinese Scientific Journal K Dabase(VIP,1989-2015)，wanfang data(1998-2015),数据库中文献资料为基础，对LR在肿瘤晚期患者中的发病机制，治疗情况进行汇总。在外文文献中采用“leukemoid reaction ”AND “tumor”作为主题词，在中文文献中采用 “LR 肿瘤”作为主题词进行文献检索，发现在国内外肿瘤患者中，LR在疾病进展过程中均有出现，且提示肿瘤复发可能。

2.2 外阴癌临床特征 外阴癌是妇科恶性肿瘤之一，约占女性生殖道恶性肿瘤的 5%，常见于60岁以上的妇女[2]。外阴鳞状细胞癌是外阴癌最常见的类型，占所有外阴恶性肿瘤的90%以上。目前外阴癌的病因仍不清楚，危险因素包括外阴营养不良(如外阴硬化性苔藓)、外阴人乳头瘤病毒感染史、吸烟、外阴上皮内瘤变、免疫缺陷综合征及宫颈癌的病史等。随着分子生物学研究进展，研究发现一些与外阴癌变相关的基因和蛋白，但确切的机制尚不清楚。

2.3 LR 的临床特征 临床工作中，超过20 000的白细胞计数应该及时检查,旨在区分白血病与LR。LR和白血病之间通常白细胞碱性磷酸酶得分来区分。LR 是机体因受重度感染、恶性肿瘤、药物、中毒、严重的过敏反应等刺激而使外周血白细胞升高的一种临床表现，但骨髓象的改变不显著，幼稚细胞的增加尚未达到诊断白血病的标准。LR有如下几个特征：外周血白细胞计数一般大于 50×109/L，而其余的血细胞计数一般正常；存在原发病因；骨髓象无明显异常，无白血病细胞浸润的表现；NAP 积分常增高。LR定义为血白细胞计数超过50 000 个/ml与中性粒细胞前体的优势。类白血病样反应中，以中性粒细胞型为多见，目前主要有4种分型：①中性粒细胞型LR；②淋巴细胞或单核细胞型LR；③红白细胞性LR；④嗜酸粒细胞型LR。

2.4 推测外阴癌类白细胞反应分子机制 LR的大型研究文献较少，在一个单中心研究[3](n=3 770)调查与PLR的发病率和死亡率，格兰杰博士及其同事报道，LR的发生率(定义为白细胞计数>40 000个/ml)在固体肿瘤(n=758)为10%。在实体瘤患者高白细胞增多的最常见的原因为外源性生长因子(69%)和感染(15%)。在这项研究中，大多数(68%)的患者有一个庞大的原发肿瘤或转移性癌，约有50%的患者有肺部受累的证据。叶爱琴[4]认为肿瘤患者出现LR的发病率约为21%，但与发病部位没有必然联系。

在肺癌，前列腺癌中，类白血病的出现与生长因子如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)密切相关，而粒细胞csf(g-csf)、白细胞介素(il-3和il-6)是由肿瘤细胞产生的。在各种实体肿瘤[5]il-3 il-1a,g-csf,gm-csf、il-6,tnf-a都被报道是可导致白细胞计数升高的诱因。文献的回顾表明，LR是一个“副肿瘤综合征作用”所使用的肿瘤细胞刺激自己生长的旁分泌机制。肿瘤细胞产生的细胞因子(集落刺激因子和白细胞介素)，然后结合在同一细胞的受体上，刺激细胞增殖。其中一些细胞因子也是造血生长因子，刺激髓系增生，促进肿瘤进展或坏死。而最近在一篇综述性文章提出了中性粒细胞促进肿瘤转移似乎进一步证实了这一观点[6]。而临床治疗过程中重组人粒细胞刺激因子的应用是否加速肿瘤复发、转移，值得思考。

在一份报告中观察到泌尿上皮癌细胞患者LR表达血管内皮生长因子，缺氧诱导因子(hif-1)，和g-csf，其中 vegf-hif-1轴是利用癌细胞逃避凋亡的一个重要途径。盆腔肿瘤中，膀胱癌复发,血清g-csf的浓度升高，白细胞计数增加转移的快速发展有一定的关联，可能是因g-csf分泌和激活g-csf/g-csfr生物轴刺激肿瘤的生长。肿瘤生长的刺激可能是由于肿瘤细胞的表达功能g-csfr,创建一个积极的反馈循环[6]。检查和黏液组件可能是导致类白血病的反应的另一种因素，但类白血病的反应却很少与胰腺癌有关。

2.5 LR治疗及预后推测 报道显示，白细胞计数一直在48 300和215 000个/ml之间，LR患者的生存范围从10 d～2 a，白细胞计数与PLR患者生存的峰值计数呈负相关关系，因此LR的治疗成为亟待解决的临床问题[1]。

LR的管理是潜在的肿瘤治疗方法。在嗜酸性粒细胞是主要的细胞类型的LR中，羟基脲的治疗已被证明是有益的。依据经验和文献回顾我们得出这样的结论:在一些呈现g-csf/g-csfr生物轴类白血病的反应的患者中，g-csf呈现在潜在的肿瘤发展临床过程中，它可能是一个潜在的肿瘤标记,这种自分泌增长信号可能是一个潜在的治疗目标，而我们可以针对这些细胞因子或其同源受体对LR进行治疗。

恶性肿瘤中，多为中性粒细胞型LR，多有发热，易误诊为感染，但是患者进行抗感染治疗后，检测其白细胞不下降、下降不明显或升高，需要考虑LR发生的可能。临床工作中，有患者LR为恶性肿瘤并发感染表现，感染控制后血象恢复正常，体温由发热恢复至正常；有患者白细胞计数无明显波动，也有随恶性肿瘤病情进展白细胞逐渐升高至死亡。由于LR是继发于其他疾病的一种临床综合征，故其本身不需特殊处理，以治疗原发病为主，同时尽量避免使用能导致LR的药物。而患者治疗过程中，即使未出现感染症状，预后也极差。

[1] Chakraborty S,Keenportz B,Woodward S,et al.Paraneoplastic leukemoid reaction in solid tumors[J].Am J Clin Oncol， 2015，38(3):326-330.

[2] 王玉娟,陈铭子,杜霞.外阴癌根治术术后并发症的预防与护理体会[J].中国卫生产业,2013,(4):46.

[3] Dos Santos M,Bouhier K,Dao M,et al T.Paraneoplastic leukemoid reaction in pancreatic cancer:A case report[J].World J gastrointest Oncol， 2015，7(10):259-262.

[4] 叶爱琴.恶性肿瘤合并类白血病反应46例临床报告并肿瘤分期探讨[J].实用临床医药杂志,2014,18(24):123-124.

[5] Qing L,Xiang T,Guofu Z,et al.Leukemoid reaction in cervical cancer:a case report and review of the literature[J].BMC cancer， 2014，(14):670.

[6] Swierczak A,Mouchemore KA,Hamilton JA:important contributors to tumor progression and metastasis[J].Cancer Metastasis Rev， 2015， 34(4): 735-751.

R 737.35

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.13.026

2017-02-10)