低分子肝素联合地屈孕酮对复发性流产患者妊娠结局的影响

王金英

低分子肝素联合地屈孕酮对复发性流产患者妊娠结局的影响

王金英

目的探讨低分子肝素联合地屈孕酮对复发性流产（RSA）患者妊娠结局的影响。方法选取2015年11月至2016年9月沈阳市第七人民医院收治的84例RSA患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组与试验组，每组42例。对照组患者仅给予口服地屈孕酮治疗，试验组患者在对照组基础上皮下注射低分子肝素，治疗结束后比较两组患者妊娠成功率、妊娠结局及治疗前后凝血功能指标变化。结果经治疗后，试验组患者妊娠成功率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组流产患者比例明显低于对照组，足月生产患者比例明显高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；治疗后，试验组患者血小板计数、活化部分凝血活酶时间（APTT）均明显低于对照组，纤维蛋白原水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。结论低分子肝素联合地屈孕酮治疗RSA，可有效提高妊娠成功率，降低流产发生率，且可改善患者凝血功能。

地屈孕酮；低分子肝素；复发性流产

复发性流产（recurrent spontaneous abortion, RSA）是指妊娠期妇女在妊娠28周前发生的流产，且流产连续发生2次或2次以上。调查表明，60%～70%RSA是因染色体异常、宫颈机能不全、生殖道感染及血栓形成等引起，临床上多数RSA因凝血系统障碍所致，但仍有一部分RSA找不到确切病因[1]。临床上有多种RSA治疗方式，包括口服孕酮类药物，以及注射抗凝血和溶血栓药物，常用药物包括地屈孕酮、黄体酮注射液以及低分子肝素等。其中地屈孕酮是天然孕激素的衍生物，其结构和功能最为接近天然孕酮，与黄体酮相比口服生物利用度高，且不良反应小，因此是临床常用的提高孕酮含量的药物[2]。低分子肝素能增强凝血酶亲和力，抑制血小板黏附凝聚，是目前临床上有效的抗凝血、溶血栓药物，且与其他抗凝血、溶血栓药物相比，不通过胎盘、不分泌于乳汁中，可有效改善子宫血栓状态，保护胚胎预防流产[3]。本研究就低分子肝素联合地屈孕酮对RSA患者妊娠结局的影响进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年11月至2016年9月我院收治的84例RSA患者作为研究对象，均处于妊娠期，平均年龄（26±6）岁。采用随机数字表法将患者分为对照组与试验组，每组42例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准RSA诊断标准参照《实用中西结合妇产科学》[4]，内容为孕期在28周以内发生流产，不明原因流产次数≥2次（生化妊娠不计）。

1.3 纳入及排除标准纳入标准：①患者均符合《实用中西结合妇产科学》[4]中关于RSA的诊断标准；②患者自愿接受调查，年龄为20～33岁；③配偶双方身体健康，无遗传病史，染色体核型正常；④患者雌激素、黄体功能、甲状腺功能、双相体温及排卵均正常；⑤丈夫精液正常。排除标准：①子宫器质性病变；②凝血功能异常；③合并抗磷脂综合征；④既往静脉或动脉栓塞史。

1.4 治疗方法对照组患者仅口服地屈孕酮片（Abbott Biologicals B.V.，荷兰，批号：20150712，规格：10 mg/片），首次剂量为4片，随后每8小时口服1片；试验组患者在对照组基础上皮下注射低分子肝素（深圳赛保尔生物药业有限公司，批号20150821），0.4 mg～0.8 mg/d。两组患者均连续治疗45 d。

1.5 观察指标比较两组患者妊娠成功率、妊娠结局及治疗前后凝血功能指标变化。凝血功能指标包括血小板计数、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原。

1.6 疗效判定标准参照《实用中西结合妇产科学》[3]中关于RSA的诊断标准，妊娠成功：用药后妊娠正常，未发生流产，且B型超声显示胚胎发育正常；妊娠失败：用药后仍然发生流产，且流产前症状明显。

1.7 统计学分析采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 妊娠成功率比较经治疗后，试验组患者妊娠成功率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 治疗后两组患者妊娠成功率比较

2.2 妊娠结局比较试验组流产患者比例明显低于对照组，足月生产患者比例明显高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者妊娠结局比较[例(%)]

2.3 治疗前后凝血功能指标变化比较治疗前，两组患者血小板计数、APTT、纤维蛋白原水平差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，试验组患者血小板计数、APTT均明显低于对照组，纤维蛋白原水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后凝血功能指标变化比较(±s)

表3 两组患者治疗前后凝血功能指标变化比较(±s)

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前治疗后血小板计数(×109/L) 纤维蛋白原(g/L) APTT(s)对照组 42 214±18 193±12*4.8±1.3 4.3±1.2*27±9 29±7*试验组 42 213±19 181±13*#4.9±1.2 3.9±1.1*#28±8 32±9*#

3 讨论

RSA是妊娠期妇女常见疾病之一，发生率为0.5%～2.0%，主要表现为连续发生两次或以上自然流产，且随着流产次数增加，复发率越高。近年来研究表明，本病与细胞因子介导的免疫应答密切相关，而内源性孕酮分泌不足，是导致流产的主要病因[5]。地屈孕酮是一种内源性孕酮，是从植物中提取的，具有高选择性，主要与孕酮受体结合，仅发挥孕激素作用，无其他激素作用，可作为黄体支持药物，通过诱导淋巴细胞生成孕酮，降低缩宫素受体浓度，抑制子宫收缩，以提高胚胎着床率；另一方面地屈孕酮可增加胎盘血管内壁一氧化氮生成与释放，扩张微血管，增加子宫血流量[6]。地屈孕酮安全性较高，无致畸作用，同时对机体免疫功能有一定调节作用，有剂量依赖性，可抑制自然杀伤细胞活性，减少前列腺素合成，抑制血管内皮细胞花生四烯酸释放，从而降低应激诱导的细胞毒性作用，降低母体对胚胎的排异反应[7]，是预防流产、提高妊娠率的主要药物。

除因孕酮不足引发的流产外，约30%RSA患者是因子宫血供不足、胎盘微血栓形成所致[8]。研究表明，由于多种因素引起的凝血、抗凝、纤溶等系统功能失调或障碍，是导致子宫胎盘部位血流状态改变的主要原因，这种血栓前状态（pre-thrombotic state, PTS）可使局部组织形成微血栓，导致胚胎缺血缺氧，同时由于血液处于高凝状态，胎盘纤维极易发生沉着梗死，最终导致胚胎发育不良或流产[9]。由此可知，临床治疗过程中应当调整孕妇的血凝状态，预防血栓形成。低分子肝素具有较强抗凝血作用和较弱抑制凝血酶Ⅱ作用，其抗凝机制与普通肝素类似。外低分子肝素能增强凝血酶亲和力，增加胚泡黏附及侵入子宫内膜上皮的能力，促进滋养细胞增殖，并且通过抗氧化作用调节细胞凋亡[10]。其最主要的作用是预防子宫血栓状态，改善胎盘微循环，建立子宫胎盘循环，并通过免疫作用保护胚胎避免遭受母体的免疫攻击，在达到有效抗血栓作用的同时可减少出血等不良反应，发挥治疗流产的作用[11]。相比其他抗凝血抗血栓药物其优越之处在于，不易引起血小板减少，可与血浆非特异性蛋白结合，有更稳定的量效关系[12]。

本研究结果表明，试验组患者妊娠成功率明显高于对照组，流产患者比例明显低于对照组，足月生产患者比例明显高于对照组；治疗后，试验组患者血小板计数、APTT均明显低于对照组，纤维蛋白原水平明显高于对照组。提示低分子肝素联合地屈孕酮治疗RSA，可有效提高妊娠成功率，降低流产发生率，且可改善患者凝血功能。

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10.12010/j.issn.1673-5846.2017.07.016

沈阳市第七人民医院，辽宁沈阳 110003

王金英（1973-），本科学历，主治医师。研究方向：妇科疾病的诊治