运动性骨骼肌内质网应激与线粒体功能调控

张 媛，丁树哲

ZHANG Yuan1，DING Shu-zhe2

运动性骨骼肌内质网应激与线粒体功能调控

张 媛1，丁树哲2

ZHANG Yuan1，DING Shu-zhe2

内质网（ER）是真核细胞中Ca2+贮存库，负责调节蛋白质合成、合成后加工、折叠和聚集的细胞器，其具有极强的内稳态体系，当细胞稳态受外界刺激因素改变时可导致内质网功能内稳态失衡，形成内质网应激（ER stress，ERs）。由于线粒体与内质网存在内质网-线粒体联接区域（mitochondrial associated membranes，MAM）结构以及在功能方面的相互作用，使得线粒体对ERs非常敏感，ERs可通过改变代谢物的转移，如Ca2+，或通过应激反应信号通路，将信息传递至线粒体，直接影响线粒体功能，包括：代谢酶活性、呼吸链功能及ATP生成、线粒体融裂、DNA生物发生、质量控制等方面。骨骼肌ERs的现象首先被发现存在于一些肌病中，随后的研究提示，运动训练也是诱发骨骼肌ERs的因素之一，运动训练可能在调节骨骼肌线粒体功能、优化ERs水平、维持细胞蛋白稳态方面发挥重要作用，其具体分子机制有待进一步研究。

骨骼肌；内质网应激；线粒体；运动训练

前言

真核细胞含有多个细胞器以及被膜包围的间隙，大多数蛋白在胞浆内质网上合成，大约一半以上需要通过转移或穿过至少一层细胞膜到达它们的目的地。以线粒体为例，99%的线粒体蛋白需借助存在于线粒体膜上的蛋白输入机制（PIM，Protein Import Machinery）进入线粒体不同区域发挥作用［11］。在诸多对影响线粒体PIM功能的分子机制研究中，除发现PIM自身组件蛋白表达水平可影响线粒体蛋白输入效率外，另一重要因素亦值得思考，即线粒体内、外蛋白稳态环境，而这一稳态环境的维持与内质网功能及状态密切相关。研究表明，线粒体与内质网紧密联系，两者的结合区域称为内质网-线粒体联接膜（MAM， mitochondrial associated membranes），MAM结构复杂并含有大量功能蛋白，如伴侣蛋白GRP75、磷脂合成酶、线粒体融合蛋白Mfn2等，这些蛋白可通过调节基础代谢物（脂肪）或信号物质（钙）的双向供应以维持和控制线粒体功能，甚至决定细胞命运［38］（图1-C）。内质网是真核细胞中Ca2+贮存库，也是调节蛋白质合成及合成后加工、折叠和聚集的场所，是一种重要的细胞器，其具有极强的内稳态体系，当细胞稳态受外界刺激因素改变时，可导致内质网功能的内稳态失衡，形成内质网应激（ERs，Endoplasmic Reticulum stress）［12］。由于线粒体与内质网在结构与功能方面的相互作用，使得线粒体对ERs非常敏感，ERs可通过改变代谢物的转移，如Ca2+，或通过应激反应信号通路，将信息传递至线粒体，直接影响线粒体功能［55］。

1 内质网

内质网（ER）是细胞内负责蛋白质合成与折叠的细胞器，在真核细胞中维持细胞正常功能，大约有1/3的细胞蛋白质需通过内质网上相关核糖体合成。ER由连续的膜结构构成，分为粗面ER、光面ER、传统ER以及核膜，基于细胞在融合、分裂、延伸、膜降解等方面的需求，ER在结构上做相应的改变。粗面ER大多较薄，表面附着核糖体，是合成蛋白的场所，光面ER大多为管状结构，参与糖原和脂类的合成，是与其它细胞器交流的主要区域。ER对Ca2+内环境稳态的调节作用在细胞信号通路、细胞适应及存活等方面及其重要。此外，ER与其它细胞器，包括高尔基体、细胞膜、细胞核以及线粒体之间存在精巧而复杂的关联性［16、22、51］。近几年的大量研究表明，ER与线粒体之间关系密切，尤其是ER对细胞应激的应答反应对调节线粒体生物活性及功能具有重要作用，进而影响细胞代谢与存活质量。

2 内质网稳态

细胞稳态改变可干扰内质网功能而诱发内质网应激（ERs），导致机体出现诸多生理、病理性改变。ERs将伴随激活两种适应性机制：未折叠蛋白反应（UPR，Unfolded Protein Response）或内质网超负荷反应（EOR，Endoplasmicreticulum Overload Response）。UPR通过激活内质网膜上相关蛋白，一方面，提高ER对蛋白的折叠能力，另一方面，降低蛋白翻译过程，缓解蛋白合成负荷，进而阻止ER未折叠蛋白的进一步堆积。EOR也是机体自我保护性反应之一，指正确折叠蛋白在内质网上过度积聚时引起的内质网超负荷，从而导致一系列信号物质的激活。细胞在以上两种适应性机制的调节作用下，ERs状态得以缓解，相反，如果细胞在ERS环境中不能及时通过UPR或EOR途径进行自我适应，将最终走向凋亡［16］。

由于ERS常导致内质网内未折叠蛋白或错误折叠蛋白的蓄积，引起UPR，所以，一般用参与UPR的标志性分子来提示ERs的发生。如图1-A所示：哺乳动物细胞内质网膜上存在3种未折叠蛋白感应跨膜蛋白，分别为IRE1α（inositol-requiring protein 1 alpha），ATF6 （activating transcription factor 6） 以及PERK （eukaryotic translation initiation factor-2-alpha kinase）（图1-A）［33，34，42］。当3个跨膜蛋白的管腔域在ER固有伴侣蛋白—免疫球蛋白重链结合蛋白/78Da葡萄糖调节蛋白（Bip/GRP78）存在时处于与膜结合状态，其蛋白保持失活状态。而当ER中未折叠蛋白积累到一定程度，Bip将与上述3种跨膜蛋白暴露部位的疏水域结合，使其激活［2］。其一、激活后的ATF6将转移至细胞核与UPR相关基因的启动子相结合发挥作用；其二、活化的PERK可使真核翻译起始因子2-α（eIF2α）磷酸化，抑制蛋白翻译过程，同时优先翻译一些特殊蛋白；其三、IRE1α被激活后将通过对X盒结合蛋白1（XBP-1）mRNA的加工，使其编码相关转录因子从而促进参与ER内环境稳态的相关基因表达［4，10，51］。综上所述，以上3个信号通路的激活将分别作用于：1）降低蛋白翻译过程，缓解蛋白折叠负荷；2）提高内质网蛋白折叠能力；3）降解未折叠蛋白等3个方面，最终缓解内质网蛋白负荷。同样，当细胞无法通过UPR途径恢复内质网蛋白稳态，细胞将走向凋亡［23］。

3 内质网与线粒体

3.1 内质网与线粒体途径细胞凋亡

线粒体是真核细胞中普遍存在的最重要的细胞器之一，同时也是机体自由基产生和清除的重要器官，在细胞代谢过程中发挥着举足轻重的作用。此外，线粒体对细胞死亡过程的调节至关重要，包括细胞凋亡与细胞坏死。细胞凋亡有两个途径，其中，细胞内凋亡途径的起始事件为线粒体内膜（IMM）两侧膜电位急剧下降，进而诱发线粒体内促凋亡因子释放，如细胞色素C［36］。线粒体通透性转换孔（MPTP）是线粒体内促凋亡因子得以释放的必经之路（图1-B），当ERs严重延长超过UPR的适应性反应时，细胞将启动凋亡程序，其中具体的分子信号通路并未完全阐明。

3.2 内质网-线粒体联接区域

ER与线粒体联接区域（MAM）最初被认为是线粒体区域含有ER代谢杂质的一个标志，但一些前沿的研究发现，这一区域的膜及内腔分子成分能够相互混合与交换（图1-C）。MAM约占整个线粒体外膜区域（OMM）的20%，参与内质网小管融合［9］、线粒体分布［43］以及细胞器形态变化的诸多蛋白质均为MAM成员或与之关联。例如：胞浆伴侣蛋白GRP75在ER表面钙通道IP3R与OMM的VDAC之间形成结构上的链接，ER-线粒体间隙富含钙结合ER伴侣钙联蛋白［53］。此外，MAM区域还包括线粒体融合蛋白（Mfn-2）［15］、伴侣蛋白、分类蛋白和其它酶类物质，如磷脂合成酶，直接调节脂肪合成与转运［22］，线粒体与ER之间的脂质交换发生在特定的结合位点，从而促使脂质通过叠合翻动或其它机制从一侧直接转移至另外一侧（图1-D）。

3.3 内质网应激与线粒体功能

ER与线粒体在结构与功能方面的相互作用，使得线粒体对ERs非常敏感。ERs可通过改变代谢物的转移，如Ca2+［14］，或通过应激反应信号通路，将信息传递至线粒体，直接影响线粒体功能：包括线粒体代谢酶活性、呼吸链功能及ATP生成、线粒体融裂、线粒体DNA生物发生、ROS生成、线粒体质量控制等方面［55］。基于细胞应激产生的程度，由ER传递至线粒体的应激信号可最终影响细胞存活质量。在ER应激的早期适应性阶段，ER-线粒体交流增强，Ca2+在两个细胞器之间转运增加，进入线粒体的Ca2+流增加［5，30］，线粒体中受Ca2+调节，并参与TCA循环中的脱氢酶活性改变，从而促进线粒体代谢，提高线粒体呼吸及ATP生成。然而，若长期处于ERs将对线粒体代谢产生负面影响，降低线粒体呼吸，减弱细胞ATP水平［5、35］导致内质网中Ca2+储备下降，线粒体内Ca2+含量增加［50，54］最终使线粒体分裂并开放线粒体通透性转换孔（MPTP），开启细胞内凋亡信号通路导致细胞凋亡。对于不同的细胞类型，变化的ER应激状态还将影响其它线粒体功能，包括线粒体DNA生物发生［25］，呼吸链亚基的转录水平［35］以及影响线粒体ROS等方面。近期研究发现，Bak－/－Bax－/－造血干细胞经过24 h ERs诱导剂衣霉素处理后，细胞UPR将持久性被激活，同时伴随线粒体代谢功能严重下降，提示，线粒体代谢功能受损是造成ER应激关联性细胞死亡的潜在因素［56］。因此，在ERs状态下，线粒体-ER相互作用为细胞能量调节提供保障，使细胞得以适应［6］。

图1 内质网与线粒体的关联性 （引自：Bravo R. Curr Mol Med，2013［7］）Figure 1. The Relationship between Endoplasmic Reticulum and Mitochondria

3.4 内质网应激与线粒体蛋白稳态

线粒体内膜及基质中含有许多特殊伴侣蛋白分子，以确保线粒体蛋白折叠及复合物组装的高效性［11，29］，如基质Hsp60、mtHsp70伴侣蛋白。线粒体基质中ClpXP和LON均为AAA蛋白酶，主要负责降解错误折叠的水溶性蛋白，其中LON是线粒体蛋白质稳态的关键调节因子，在线粒体生物代谢的多个方面发挥重要作用，包括受损线粒体蛋白的降解［1-3］、电子传递链复合物IV的组装［21，27］、降解线粒体转录因子TFAM调节mtDNA转录与复制等［39］。当细胞处于中度应激状态时，线粒体需通过蛋白输入、折叠以及水解等途径维持线粒体蛋白稳态环境。UPR信号通路之一PERK激酶的激活，可在ER应激状态下诱导线粒体LON表达［24］。此外，线粒体非折叠蛋白反应（UPRmt）是维持线粒体蛋白稳态的重要机制［37，40，41］。UPRmt被激活是细胞内部失调的一种征兆，细胞将通过这一机制维持正常的线粒体功能。正常条件下，转录因子ATFS-1被输入线粒体，而后在线粒体基质中被LON蛋白酶降解，当UPRmt被激活时，ATFS-1输入线粒体受阻，在细胞质中积累到一定程度后被输入至细胞核，进入细胞核的ATFS-1将转录激活UPRmt相关基因，调节线粒体蛋白稳态。

3.5 内质网应激与线粒体质量控制

细胞内线粒体数量处于连续变化状态，线粒体质量控制将通过自噬作用识别并筛选排除受损线粒体。ER应激诱发大量线粒体功能损伤可通过线粒体融合、分裂的质量控制途径得以缓解，线粒体融合既通过内容物的混合更新大量功能损伤的线粒体，线粒体融合蛋白也可与ER相互作用，促进代谢交换从而提高线粒体功能［13，59］。另一方面，线粒体分裂使细胞分离出功能损伤的线粒体，一旦得以分离，这些线粒体即通过线粒体自噬途径被泛素化标记进而降解。线粒体自噬需要一系列自噬相关特异蛋白，如BNIP3、NIX以及泛素连接酶Parkin等基因， Parkin可选择性募集受损线粒体，使其通过OMM蛋白的泛素化被标记而后降解。ERs时，Parkin可能通过PERK途径被上调，进而增强ER-线粒体相互作用，从而满足细胞器内Ca2+交换与线粒体生物合成，相反，Parkin缺失将减少ER-线粒体结合，标志ER-线粒体结合区存在缺陷［8，52］。Parkin在ERs时发挥的诸多作用还包括，参与一些特异性底物被泛素化标记后进行蛋白酶体降解的过程、参与线粒体自噬清除受损线粒体以及增强应激环境下细胞生理代谢水平等［57］。

4 骨骼肌内质网应激的诱发因素

4.1 病理因素

蛋白质聚集是导致蛋白质错误折叠或诱发蛋白结构变异性疾病的最常见因素，这类疾病大多为精神性系统疾病，如阿尔茨海默症、帕金森综合征及亨廷顿氏舞蹈症等，越来越多的研究表明，阐明这些疾病伴随的ERs机制对未来预防与治疗此类疾病具有重大意义［46］。此外，内质网应激现象在与物质代谢相关组织中，如胰岛、肝脏［47］、脂肪等，已得到广泛研究［26，28］。尽管事实上骨骼肌在很大程度上影响机体葡萄糖利用，进而与许多代谢性疾病密切相关，包括糖尿病、肥胖症等，然而，与其它代谢器官相比，对骨骼肌内质网应激的研究一直被忽视。骨骼肌虽具有有限的分泌功能，但因骨骼肌含有大量特异性ER网状结构，即肌质网（SR），加之在维持SR管腔Ca2+浓度稳态方面发挥重要作用，骨骼肌ERs的现象首先被发现存在于一些肌病中，如I型强直性肌营养不良症、包涵体肌炎等。肌病患者的肌肉样本中ER应激诱导伴侣蛋白GRP94、钙网织蛋白表达显著增高，以促进肌肉的再合成［26，28］。因此，了解骨骼肌ER/SR应激机制在健康、病理肌肉生理中的作用显得尤为重要。

4.2 运动训练

内质网应激机制是骨骼肌在应对内环境变化时所出现的诸多适应性调节机制之一，这一过程可直接影响蛋白合成从而调节肌肉质量。那么，运动训练或肌肉收缩是否引发骨骼肌ERs？一项对8名男子经过200 km长跑前后肌肉活检研究表明，这种极限运动的运动负荷可激活内质网应激通路［31］，骨骼肌Bip和剪切的X盒结合蛋白1表达显著上调。同样是过度训练，近期一项研究过度上、下坡跑及无坡度跑训练8周后趾长伸肌、比目鱼肌中ER应激相关基因变化情况，发现：过度下坡跑训练8周后，不同类型肌纤维中IRE-1、PERK、真核起始因子α磷酸化水平均显著增高，而在运动后2周时间均恢复正常，其它组别：过度上坡跑及无坡度跑模型仅对比目鱼肌的ERs蛋白有显著影响［48］。提示：极限过度运动可显著激活ER应激相关信号通路，这种激活可能对肌肉造成不同程度的损伤或病理状态，即部分解释了过度训练对机体带来的负面影响，当然，这种变化将在恢复期中逐渐消失，其中的分子机制有待深入研究。

耐力训练是研究骨骼肌ER应激机制的一种常见运动模型，在采用耐力训练模型研究骨骼肌内质网应激的过程中，一些研究结果提示，内质网应激信号通路的激活可能与线粒体生物发生存在某种关联。Spiegelman BM研究小组2011年对PGC-1α特异性基因敲除鼠的研究报道中，充分证实了UPR在运动训练诱发骨骼肌适应性改变中的重要作用，研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α（PGC-1α）可通过辅激活ATF6α调节肌管细胞与骨骼肌UPR，而PGC-1α在调节运动性骨骼肌线粒体生物发生中的作用已得到充分证实［58］。另一项研究，Kim K等人通过不同运动强度的实验模型，检测其对大鼠骨骼肌ERs相关基因的影响，发现：经过5周的跑台训练，高强度运动组（跑速34 m/min）Bip、ATF4及CHOP等基因表达水平均显著低于对照组及低强度运动组（跑速20 m/min），同时，PGC-1α mRNA 表达水平及线粒体解偶联蛋白3（UCP3）水平显著增高［32］。提示：较高运动强度能够在诱发线粒体生物发生的同时降低ER应激水平，缓解细胞应激状态。

此外，有研究提出，骨骼肌ER应激是导致肌肉质量减少的潜在诱因，一方面，ER应激可直接导致肌细胞凋亡，另一方面，骨骼肌ERs可抑制蛋白合成代谢雷帕霉素靶蛋白复合体（mTORC1）信号通路，间接影响肌肉质量。随着年龄的增长，UPR相关基因表达下调，将造成ER处于高水平应激状态，因此，适宜的运动训练可上调UPR相关基因，缓解ERs水平，是维持肌肉质量调节全身代谢水平的新途径［20］。有研究表明，力量训练也可诱发骨骼肌ER应激，Ogborn DI等人分别对青年组（21岁左右）和老年组（70岁左右）进行1组10次，共4组75%最大力量腿部推蹬和伸展力量训练，运动训练后3、24、48 h肌肉活检取大腿股外侧肌，研究发现，力量训练通过激活ATF6、IRE1α通路诱发ERs，而PERK通路及CHOP基因表达并不变化，这些现象不受年龄因素的影响［45］。综上所述，运动对骨骼肌ERs的诱发机制十分复杂，其不但与运动强度、运动负荷、运动方式密切相关，而且还可能受到邻近细胞器功能状态的影响。

4.3 其它因素

营养过剩或不足也是诱发骨骼肌ERs的因素，有研究表明，小鼠在经过6周高脂膳食（膳食中含70%脂类与不足1%的糖类）喂养后，其比目鱼肌、胫骨前肌肉BiP、IRE1α表达显著增高，此研究还发现，棕榈酸可诱导C2C12肌细胞发生UPR，同时降低mTORC1的活性［17－19］。相反，研究发现：小鼠分别饥饿1、2、3天后胫骨前肌和比目鱼肌的CHOP及eIF2α表达无显著变化，然而，2、3天饥饿使小鼠胫骨前肌BiP表达水平降低［44］。另一方面，细胞水平的研究也发现氧化应激环境与ER的关系，C2C12细胞在200μmol H2O2环境处理4、17 h后BiP水平显著增高，ERs激活UPR的3个信号通路呈现不同的变化趋势：其中，PERK-ATF4-CHOP信号通路激活效果最显著，IRE1α-XBP1s通路次之，ATF6信号通路几乎无变化［49］。此外，衣霉素、毒胡萝卜素是体外实验中常用的ERs激活剂。

5 小结

内质网与线粒体在结构与功能方面的相互作用使得线粒体对ERs非常敏感。由于UPRER机制的存在，适度ER应激状态并非对细胞造成损害，ERs可通过改变代谢物的转移，如Ca2+，或通过应激反应信号通路，将信息传递至线粒体，调节线粒体功能（图2）。

图 2 正常及ERs状态下的线粒体与内质网Figure 2. Mitochondria and Endoplasmic Reticulum under Normal and ER Stress

因此，在适度ERs状态下，线粒体-ER相互作用为细胞能量调节提供保障，使细胞得以适应。相反，当细胞处于重度ERs状态，即错误蛋白聚集水平超过UPRER调节蛋白稳态能力时，ERs将导致线粒体受损，细胞凋亡。 运动训练作为诱发骨骼肌ERs的因素之一，可能在调节线粒体功能的同时优化ERs水平，通过提高UPRER调节蛋白稳态，其中的分子机制还有待进一步研究。

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Regulation of Exercise-induced ER Stress and Mitochondrial Function in Skeletal Muscle

The endoplasmic reticulum （ER） is an intracellular Ca2+reservoir organelle whose primary function is protein synthesis，folding and processing，with strong homeostasis system，ER stress is induced by several physiological or pathological stimuli that change the homeostasis of the cell. A consequence of the physical，like MAM structure，and functional interaction between ER and mitochondria is that mitochondria function is sensitive to ER stress. ER stress can be transmitted to mitochondria by alterations in the transfer of metabolites such as Ca2+or by stress-responsive signaling pathways，directly influencing mitochondrial functions：Including mitochondrial metabolic enzyme activity，respiratory chain function，ATP production，mitochondrial movement，mtDNA biogenesis and mitochondrial quality control. In skeletal muscle，ER stress first was observed in myopathies，recently，it was reported that ER stress is activated by doing exercise，exercise may paly an role in regulating mitochondrial function，optimizing ER stress level and maintaining protein homeostasis in skeletal muscle，the molecular mechanism of this process needs to be further investigated.

skeletal muscle；endoplasmic reticulum stress；mitochondria；sport exercise

1002-9826（2017）04-0091-06

10. 16470/j. csst. 201704013

G804.2

A

2016-05-23；

2017-05-20

江苏高校青蓝工程资助（优秀青年骨干教师）；南京体育学院院级课题重大项目（YJ1601）。

张媛，女，讲师，博士研究生，主要研究方向为运动性骨骼肌线粒体调控，Tel：（025）84755226，E-mail：beibei82506@126.com。

1. 南京体育学院 运动健康科学系，江苏 南京 210014；

2. 华东师范大学 体育与健康学院，上海 200241 1. Nanjing Sports Institute，Nanjing 210014，China；2. East China Normal University，Shanghai 200241，China.