妇科千金片联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征合并不孕的疗效观察

周绵莉 毛 惠 喻小兰

(西南医科大学附属中医院,泸州,646000)

妇科千金片联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征合并不孕的疗效观察

周绵莉 毛 惠 喻小兰

(西南医科大学附属中医院,泸州,646000)

目的:观察妇科千金片联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征(Polycystic Ovarian Syndrome,PCOS)合并不孕的疗效及对炎性反应及氧化应激反应的影响。方法:选取2014年1月至2016年6月西南医科大学附属中医院收治的PCOS合并不孕患者96例,随机分为观察组和对照组,每组48例,对照组给予克罗米芬治疗,观察组在对照组基础上给予妇科千金片治疗,疗程为3个月经周期。观察2组治疗前后临床症状体征、卵巢变化、机体性激素水平、月经恢复、排卵及妊娠情况;记录2组治疗前后炎性反应及氧化应激反应相关指标的变化。结果:观察组治疗后体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、多毛评分及卵巢体积均较治疗前显著降低(P<0.05),观察组改善情况均显著优于对照组(P<0.05);2组治疗后血清睾酮(T)、促黄体生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)以及LH/FSH比值均显著降低,观察组上述指标均低于对照组(P<0.05);观察组治疗后月经恢复情况、宫颈黏液评分、子宫内膜厚度、排卵及妊娠率均优于对照组、流产率低于对照组(P<0.05)。2组治疗后血清白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-17(IL-17)、超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和丙二醛(MDA)水平均显著改善,观察组改善情况优于对照组(P<0.05)。结论:妇科千金片联合克罗米芬治疗能够显著PCOS患者的临床症状体征,调节机体性激素,并促进排卵及妊娠,其机制可能与抑制机体炎性反应及氧化应激反应有关。

妇科千金片;克罗米芬;多囊卵巢综合征;不孕;炎性反应;氧化应激反应

多囊卵巢综合征(Polycystic Ovarian Syndrome,PCOS)是妇科常见的内分泌紊乱性疾病,其临床表现主要为肥胖、多毛、月经失调、双侧卵巢增大,同时合并胰岛素抵抗、雄激素血症,目前被认为是引起妇女无排卵性不孕的重要原因[1]。PCOS的发病机制目前尚不完全清楚,但近些年的相关研究显示,炎性反应、氧化应激反应在PCOS发病的整个病理生理过程中发挥了重要作用[2-3]。因此,如何抑制PCOS患者中的炎性反应及氧化应激反应,从而改善PCOS患者的临床症状,促进排卵及妊娠就有显得至关重要。目前,临床中主要采用西药治疗PCOS合并不孕患者,如采用促排卵药物治疗(如采用克罗米芬),但相关研究显示,单用克罗米芬治疗虽然能够促进患者排卵,但治疗后患者妊娠率仍偏低,其整体的治疗疗效不甚满意[1]。近些年,在西药治疗基础上,采用中药制剂治疗已经获得诸多临床医师的青睐,且取得了独特的临床疗效[4]。鉴于此,本研究在克罗米芬治疗PCOS合并不孕基础上,采用妇科千金片联合治疗该病,观察其治疗疗效,并探讨其对患者炎性反应及氧化应激反应的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2016年6月我院收治的PCOS合并不孕患者96例,按照随机数字表随机分为2组,观察组48例,年龄22～34岁,平均年龄(28.2±2.0)岁;月经紊乱时间8～17个月,平均病程(13.5±1.5)个月;BMI(26.53±2.81)kg/m2;对照组48例,年龄21～35岁,平均年龄(28.6±2.1)岁;月经紊乱时间9～19个月,平均病程(13.8±1.9)个月;BMI(26.61±2.70)kg/m2;2组年龄、月经紊乱时间、BMI等比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 纳入标准 符合人民卫生出版社出版的《妇产科学》[5]中关于PCOS的诊断标准;患者无排卵或稀发排卵;妇科超声检查提示卵巢有多囊性改变;患者签署知情同意书。

1.3 排除标准 排除先天性肾上腺皮质增生症、Cushing综合征、生殖道肿瘤、严重性心肝肾功能障碍、3个月内服用过促排卵类或者激素类药物、精神障碍及认知功能障碍、合并有其他不孕病因者(先天性生殖系统发育异常、输卵管堵塞)、对试验药物及其辅料等过敏者。

1.4 治疗方法 对照组给予克罗米芬治疗(上海衡山药业有限公司生产,国药准字H31021107),用法为:从患者第1个月经周期的第5天开始用药,50～100 mg/次,口服,1次/d,连续口服5 d,持续3个月经周期。观察组在对照组基础上给以妇科千金片(株洲千金药业股份有限公司生产,国药准字Z43020027),用法:于第1个月经周期的第5天同克罗米芬同时用药，6片/次,3次/d,共治疗3个月经周期。

1.5 观察指标 1)观察2组治疗前后的体重指数(BMI)、腰臀比(WHR)、多毛及卵巢体积的变化情况,其中多毛体征评分采用Ferriman-Galley评分[6]进行,卵巢体积的测定采用经阴道超声检查,计算公式:卵巢体积(mm3)=1/2×长径(mm)×宽度(mm)×厚度(mm)[7]。2)观察2组治疗前后性激素指标,包括血清睾酮(T)、促黄体生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)以及LH/FSH比值。3)3个月经周期疗程结束后分别统计2组患者月经恢复正常的情况,宫颈黏液评分、子宫内膜厚度、记录2组患者的排卵率、妊娠率及流产率。宫颈黏液评分用Insler评分标准[8]:分值为0～12分,评分越高则表示宫颈黏液质量好。子宫内膜厚度检测采用GE Voluson 730型三维彩色多普勒超声仪测定。排卵诊断[7]:基础体温双相;超声检查提示优势卵泡形成、直径≥18 mm;阴道脱落细胞学检查发现呈周期性变化,且出现角化高峰;排卵后血清孕酮水平大于7.6 nmol/L。妊娠诊断标准为[7]:基础体温升高持续>20 d,尿液中HCG(+),超声检查发现卵黄囊或胎心搏动。流产率=流产例数/妊娠例数。4)检测2组治疗前后的炎性反应及氧化应激反应相关指标:包括血清白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-17(IL-17)、超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和丙二醛(MDA)水平。

2 结果

2.1 2组治疗前后临床症状体征、卵巢体积的变化 观察组治疗后BMI、WHR、多毛评分及卵巢体积均较治疗前显著降低(P<0.05),观察组改善情况均显著优于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 2组治疗前后血清性激素水平的比较 2组治疗后血清T、LH、FSH以及LH/FSH比值均显著降低,观察组上述指标均低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 2组治疗后月经恢复正常、宫颈黏液评分、子宫内膜厚度排卵及妊娠情况的比较 观察组治疗后月经恢复情况、宫颈黏液评分、子宫内膜厚度、排卵及妊娠率均优于对照组、流产率低于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后炎性反应及氧化应激反应相关指标的比较 2组治疗后血清白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-17(IL-17)、超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和丙二醛(MDA)水平均显著改善,观察组改善情况优于对照组(P<0.05)。

3 讨论

PCOS是引起生育期妇女无排卵性不孕的常见妇科疾病,相关流行病学资料研究显示,约有30.5%～43.7%的PCOS患者排卵功能紊乱或丧失。该病临床表现包括肥胖、多毛/或痤疮、月经周期不规律,双侧卵巢多囊异常改变、胰岛素抵抗、性激素紊乱(如T、FSH、LH、LH/FSH比值升高)[9]。PCOS发病机制相对复杂,除了与自身遗传有关外,近些年的研究显示炎性反参与了PCOS的发生、发展。在炎性反应中,IL-6与IL-17是常见的炎性因子,前者是由单核巨噬细胞、T淋巴细胞分泌,起主要功能是诱导炎性反应呈现级联式扩大;后者则是一种由Th17细胞分泌的促炎细胞因子,该因子能够激活有丝裂原活化蛋白激酶以及NF-κB通路,从而增强炎性反应[10]。既往的临床研究证实了IL-17与IL-6能够通过诱导炎性反应,引起胰岛素抵抗(IR)以及高胰岛素血症,进而导致下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱,性激素分泌失常,促进了PCOS病情发展[10-11]。

表1 2组治疗前后临床症状体征、卵巢体积的变化±s)

注：与治疗前比较,*P<0.05。

表2 2组治疗前后血清性激素水平的比较±s)

注：与治疗前比较，*P<0.05。

表3 2组治疗后月经恢复正常、宫颈黏液评分、子宫内膜厚度排卵及妊娠情况的比较[例(%)]

表4 2组治疗前后炎性反应及氧化应激反应相关指标的比较±s)

注：与对照组比较,*P<0.05。

氧化应激反应亦参与了PCOS发生、发展。正常情况下机体处于氧化-抗氧化的动态平衡之中,当氧化应激反应发生后,机体氧化-抗氧化失衡,氧自由基合成增加,清除减少,造成氧自由基大量蓄积,引起组织细胞的脂质过氧化损伤,导致胰岛素抵抗,促进了PCOS发病。此外,氧化应激反应还能够损伤卵泡膜细胞和颗粒细胞,增加了PCOS发生无排卵性不孕的风险[3]。目前评价机体氧化应激反应的主要指标为MDA、SOD及GSH-Px。MDA是脂质过氧化损伤的重要产物,亦是评价氧化应激反应程度生化标记物,其水平越高则表示氧化应激反应越强。SOD和GSH-Px则是抗氧化活性酶,是清除氧自由基的重要组成,其活性水平越高,则表示机体对抗氧化应激反应的力量越强[12]。

克罗米芬则是临床常见的诱导排卵药物,亦是提高排卵率的首选用药。该药能够抑制促性腺激素释放激素的活性,阻断脑垂体分泌FSH、LH,提高卵泡发育成活率,增加排卵率。虽然该药能够取得一定的临床疗效,并提高排卵周期率,但仍存在一定的不足,该药的抗雌激素作用能够导致子宫内膜变薄,宫颈黏液黏度增加,宫颈易形成粘连,不利于精子通过及受精卵着床,因此,某种程度上降低了妊娠率,并间接增加了流产率[1]。有研究亦证实了,单用克罗米芬治疗PCOS合并不孕患者时,妊娠率约为20%～30%,而流产率为40%[13]。鉴于此,联合用药目前已经从成为临床医师的首选治疗方式,尤其在西药治疗基础上,联合中药治疗逐渐应用在了临床当中,通过中西医结合治疗,既能够发挥中医辨证特点,还能够利用西药循证医学的优势,两者结合取长补短、相形益彰,能够获得“事半功倍”的疗效。

中医学认为PCOS属于“不孕”“闭经”的范畴。隋朝医学家巢元方曾记载“癥瘕积聚、气滞血瘀可致不孕”,现代中医学家则指出PCOS属于瘕块,并认为“血瘀阻滞”是其最重要的发病病机[14]。妇科千金片目前广泛应用在妇科疾病的治疗当中,该药主要成分为当归、金樱根、千斤拔、党参、穿心莲、功劳木、鸡血藤、单面针,具有补益活血化瘀、养血调经之功效。其中当归活血补血;党参补益中气;千斤拔解毒化瘀;鸡血藤养血行血;金樱根解毒活血;穿心莲消痈化肿;单面针,功劳木活血化瘀。现代药理学研究显示,妇科千金片具有抗炎消肿、抑制血小板黏附聚集、改善盆腔微循环及血液流变学,促进卵巢和子宫供血等功效。相关研究显示[15],子宫内膜异位症患者术后应用妇科千金片可显著改善下丘脑-垂体-卵巢轴功能,调节性激素分泌,并能够促进患者术后月经周期的恢复及子宫内膜的修复。苏爱丽等[16]报道显示,妇科千金片能够通过消除输卵管水肿粘连,从而促进慢性输卵管炎合并不孕患者的再次受孕。李静等[17]报道显示妇科千金片能够抑制急性盆腔炎患者血清炎性反应因子的合成(IL-6、CRP等),从而发挥抗炎功效。此外,妇科千金片中的成分之一党参,其所含有的活性成分党参多糖能够通过抑制氧化应激反应,提高SOD活性水平、降低MAD含量,从而改善糖尿病小鼠胰岛素抵抗[18]。由此可见,妇科千金片可能通过抑制炎性及氧化应激反应,并调节机体丘脑-垂体-卵巢轴功能,促进性激素分泌正常等多种生物学途径改善PCOS患者的临床症状体征并促进排卵及受孕。

本研究结果显示,观察组治疗后BMI、WHR、多毛评分及卵巢体积均较治疗前显著降低,观察组改善情况均显著优于对照组;2组治疗后血清性激素均有所改善,观察组改善情况均显著优于对照组;观察组治疗后月经恢复情况、宫颈黏液评分、子宫内膜厚度、排卵及妊娠率均优于对照组、流产率低于对照组;2组治疗后血清IL-6、IL-17、SOD活性、GSH-Px和MDA水平均显著改善,观察组改善情况优于对照组,这些提示了妇科千金片与克罗米芬联合治疗能够显著PCOS患者的临床症状体征,调节机体性激素,抑制机体炎性反应及氧化应激反应,促进排卵及妊娠,并降低流产率。此外,妇科千金片能够弥补克罗米芬对子宫内膜及宫颈黏液的不良影响,两者取长补短,使患者获得最大的临床疗效。

[1]梁培芳.二甲双胍+克罗米芬治疗多囊卵巢综合征合并不孕的效果研究[J].中国实用医药,2016,11(30):180-181.

[2]丁秋雪.多囊卵巢综合征与炎性因子关系的研究进展[J].医学综述,2012,18(15):2461-2462,2466.

[3]郑国华,王爱婷,李文欣,等.多囊卵巢综合征不孕症患者血清睾酮水平变化及与机体氧化应激的关系[J].山东医药,2015,55(11):55-56.

[4]姜朵生,张迎春,吴献群,等.针药联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征导致不孕症:随机对照研究[J].中国针灸,2015,35(2):114-118.

[5]乐杰.妇产科学[M].6版.北京:人民卫生出版社,2005:98-112.

[6]王恺京,忻颖,周小钢,等.腹腔镜胃袖状切除对多囊卵巢综合征生殖内分泌功能改善的作用[J].中国微创外科杂志,2014,14(10):942-944.

[7]李桂元.二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征不孕症的临床疗效观察[J].中国社区医师,2017,33(1):62-63.

[8]Insler V,Melmed H,Eichenbrenner I,et al.The cervical score a simple semiquantitative method for monitoring of the menstrual cycle[J].Int J Gynaecol Obstet,1972,10(3):223-228.

[9]周园,邓蓉.克罗米芬联合妈富隆和安体舒通治疗多囊卵巢综合征不孕症的临床观察[J].中国医药导报,2013,10(4):81-83.

[10]安洁.补肾活血方对PCOS患者HCG日血清TNF-α、IL-6的影响及其与孕卵着床相关性研究[D].南京:南京中医药大学,2013.

[11]郭葳,侯亚义,罗予.多囊卵巢综合征患者外周血中Th17和Treg细胞的改变[J].中国微生态学杂志,2014,26(7):782-785.

[12]梁莹,田茜华,穆玉霞,等.苍附苁仙汤对多囊卵巢综合征氧化应激的影响[J].中国中西医结合杂志,2016,36(6):685-689.

[13]郭彩凤,林兰,林善英.来曲唑与克罗米芬治疗多囊卵巢综合征致不孕的临床效果比较[J].中国医药,2014,9(12):1801-1805.

[14]贺紫爽.多囊卵巢综合征的中西医研究进展[D].北京:北京中医药大学,2012.

[15]范旭虹,宗小颖.妇科千金片对子宫内膜异位症患者术后生活质量及临床疗效的影响[J].中国生化药物杂志,2016,36(4):132-134.

[16]苏爱丽.桂枝茯苓丸联合妇科千金片治疗慢性输卵管炎致不孕的临床分析[J].临床合理用药杂志,2014,7(28):168.

[17]李静,曾琴,黄光荣.妇科千金片对急性盆腔炎患者血清炎性反应介质表达的影响[J].中国药业,2014,23(24):33-35.

(2017-05-05收稿 责任编辑：王明)

Curative Effect of Gynecologic Qianjin Tablets Combined with Clomiphene of Treatment in Polycystic Ovarian Syndrome with Infertility

Zhou Mianli,Mao Hui,Yu Xiaolan

(Departmentofobstetricsandgynecology,TheTraditionalChineseMedicineAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity;Luzhou646000,China)

Objective:To observe the curative effect of Gynecologic Qianjin tablets combined with clomiphene of treatment in polycystic ovarian syndrome(PCOS)with infertility and its effects on inflammatory and oxidative stress reaction.Methods:A tatal of 96 cases of PCOS with infertility patients were randomly divided into observation group(48 cases)and control group(48 cases).Control group was given clomiphene while Observation group was in treatment of Gynecologic Qianjin tablets on the basis of control group,treatment of three menstrual cycles.Observe two groups before and after treatment of clinical symptoms and signs,ovarian change,the body′s sex hormone levels,menstrual recovery,ovulation and pregnancy;Records in the two groups before and after the treatment of inflammatory reaction and oxidative stress related indicators of change.Results:Observation group after treatment of body mass index(BMI),waist hip ratio(WHR),hairy score and ovarian volume were significantly lower than before treatment(P<0.05),improve observation group were significantly better than the control group(P<0.05);The two groups after treatment serum testosterone(T)and luteinizing hormone(LH),promote the follicle-stimulating hormone(FSH)and LH/FSH ratio are significantly reduced,the observation group are lower than the control group(P<0.05);Observation group menstruation recovery after treatment,cervical mucus score,endometrial thickness,ovulation and pregnancy rate were better than the control group,the abortion rate is lower than the control group(P<0.05).The two groups after treatment serum interleukin 6(IL 6)and interleukin-17(IL-17),superoxide dismutase(SOD)activity and glutathione peroxidase(gsh-px)and malondialdehyde(MDA)level were significantly improved,the observation group to improve the situation is better than that of control group(P<0.05).Conclusion:Daughter of department of gynaecology piece of joint g ′Finn treatment can significantly clinical signs and symptoms of PCOS patients,regulate the body′s sex hormone,and promote the ovulation and pregnancy,the mechanism may be related to suppress the inflammatory reaction and oxidative stress reaction.

Gynecologic Qianjin table;Clomiphene;Polycystic ovarian syndrome; Infertility;Inflammatory;Oxidative stress reaction

四川省中药管理局课题(2016c045)

周绵莉(1980.02—),女,大学本科,主治医师,研究方向:中西医结合治疗内分泌方向,E-mail:18310428796@163.com

R271.14

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.07.017