维格列汀的合成工艺改进

王丽红

(青岛科技大学 化工学院 制药工程实验室，山东 青岛 266042)

·制药技术·

维格列汀的合成工艺改进

王丽红

(青岛科技大学 化工学院 制药工程实验室，山东 青岛 266042)

以L-脯氨酰胺为起始原料，经氯乙酰氯酰化及三聚氰氯脱水一锅法制得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(4); 4与3-氨基-1-金刚烷醇经亲核取代反应合成了维格列汀，总收率75%，其结构经1H NMR和MS(ESI)确证。

L-脯氨酰胺; 维格列汀; 药物合成; 工艺改进

维格列汀(1)，化学名为1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈，是由诺华公司研发的一种可逆性、竞争性、选择性的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，用于治疗2型糖尿病[1-2]。该药于2007年9月获得欧盟委员会批准上市，目前已获SFDA批准在中国上市。维格列汀单独使用或与二甲双胍等抗糖尿病药物联用均能取得显著的降糖疗效且耐受性良好[3]。维格列汀主要通过尿排泄，肝功能异常患者也可正常服用，用药安全性高，也未出现多数2型糖尿病口服药物常见的体重增加等不良反应[4]。

目前维格列汀主要通过以下方法合成：(1)以L-脯氨酰胺(2)为原料，经氯乙酰氯酰化制得(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(3)，再经脱水得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(4)，最后与3-氨基-1-金刚烷醇(5)发生亲核取代反应制得维格列汀[5-8]。(2) 以L-脯氨酸为原料，经二碳酸二叔丁酯保护氨基，再在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)作用下与氨气发生羰基氨基化反应，随后用盐酸脱去Boc保护基得L-脯氨酰胺，再按方法(1)制得维格列汀[9]。(3) 以L-脯氨酸为原料，经氯乙酰氯酰化后，在N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)和碳酸氢铵作用下发生羰基氨基化反应制得(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺，最后脱水后与3-氨基-1-金刚烷醇发生亲核取代反应制得维格列汀[10]。方法(1)为原研公司的专利路线，可保证制备的原料药与原研样品的杂质谱一致，而且该方法合成该路线较短，所需

Scheme 1

原料在市场上均有稳定的供应，价廉易得。

本文采用方法(1)合成维格列汀，在文献[4-7]方法基础上，对维格列汀的制备工艺进行了改进，通过两步反应制得维格列汀。即以2为原料，经一锅法制得4； 4与5经亲核取代反应合成维格列汀(Scheme 1)，总收率75%，其结构经1H NMR和MS(ESI)确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRR型熔点仪(温度未校正)； Bruker AVANCE Ⅱ型超导核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；LC-MS 2020型液相色谱质谱联用仪。

所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.2 合成

(1) 4的合成

在反应瓶中加入乙酸乙酯100 mL和氯乙酰氯26.0 g(0.23 mol)，冰浴冷却至0 ℃，搅拌下滴加2 23.0 g(0.2 mol)的N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)溶液，滴毕(30 min)，于35 ℃反应3 h[TLC检测,展开剂：甲醇/二氯甲烷=1/9(V/V)]。冷却至10 ℃，分3批缓慢加入三聚氰氯(TCT)18.45 g(0.1 mol)，于25 ℃反应2 h(TLC检测,展开剂：乙酸乙酯)。冷却至5 ℃，缓慢加入水(500 mL)和乙酸乙酯(250 mL)，搅拌后静置分层，水层用乙酸乙酯(2×150 mL)洗涤，合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液(150 mL)和饱和食盐水(150 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物加入异丙醇200 mL，于50 ℃搅拌至析出固体，过滤，滤饼干燥得类白色固体4 29.7 g，收率86%，纯度98.8%(HPLC)， m.p. 53～55 ℃；1H NMRδ: 2.17～2.34(m, 4H), 3.58～3.62(m, 1H), 3.73～3.76(m, 1H), 4.22～4.30(m, 2H), 4.77～4.79(m, 1H)； MS(ESI)m/z: 173{[M+H]+}。

(2) 维格列汀的合成

在反应瓶中依次加入异丙醇(IPA)200 mL,水200 mL， 4 25.9 g(0.15 mol)， 5 25.76 g(0.154 mol)，碳酸钾73.44 g(0.53 mol)和碘化钾1.275 g(7.7 μmol)，搅拌下于50 ℃反应6 h[TLC检测，展开剂：甲醇/二氯甲烷=1/8(V/V)]。冷却至室温，分液，有机层减压蒸除溶剂，残余物加入乙酸乙酯(350 mL)和饱和食盐水(200 mL)，搅拌分层，水层用乙酸乙酯(2×100 mL)洗涤，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得淡黄色油状液体，加入2-丁酮100 mL，搅拌直至析出固体，过滤，滤饼干燥得维格列汀粗品41.1 g，收率91.7%。

(3) 维格列汀的精制

在反应瓶中加入维格列汀粗品39.2 g(0.13 mol)和2-丁酮(300 mL)，于65 ℃搅拌使其溶解；自然冷却至室温(析出大量晶体)，冰浴冷却至0 ℃，搅拌3 h。过滤，滤饼干燥得白色粉末固体维格列汀37.5 g，收率95.6%，纯度≥98.9%， m.p.53～55 ℃;1H NMRδ: 1.42～1.46(m, 8H), 1.48～1.56(m, 4H), 1.69(br s, 1H), 1.98～2.04(m, 2H), 2.13～2.19(m, 4H), 3.30～3.38(m, 2H), 3.41～3.47(m, 1H), 3.58～3.63(m, 1H), 4.44(s, 1H), 4.72～4.75(m, 1H); MS(ESI)m/z: 304{[M+H]+}。

2 结果与讨论

在3的合成中，文献[5-6]方法以K2CO3为缚酸剂，四氢呋喃为溶剂，于室温反应18 h。本文对工艺优化后革除了缚酸剂K2CO3，简化了后续过滤除去K2CO3的操作；以乙酸乙酯和DMF为混合溶剂，反应温度由室温升至35 ℃，反应时间由18 h缩至3 h； 2与氯乙酰氯的投料比由文献方法的1 ∶1改为1 ∶1.15。氯乙酰氯用量为1 eq.时，HPLC检测2反应不完全，增加至1.15 eq.时，2可完全反应。而过量的氯乙酰氯不参与后续的脱水反应，主要转化为水解产物氯乙酸，氯乙酸具有较好的水溶性，可以在后处理中除去。

在4的合成中，文献[5-6,9]方法使用大量危害较大的三氟乙酸酐(TFAA)为脱水剂，且价格较贵，生产成本较高。本文以价廉的TCT代替TFAA作为脱水剂。TCT价格便宜，后处理简单，过量部分主要转化为水解产物三聚氰酸，可以在后续水洗步骤中除去。工艺优化还采用了“一锅法”制备4。即3的反应液不经处理，直接进行脱水反应。避免了分离和纯化中间体的操作，简化了工艺；有效减少了溶媒的使用，更符合国家环保要求。“一锅法”反应4的收率86%远远高于文献[6]报道的收率52%。

在维格列汀的合成中，以K2CO3为缚酸剂，KI为催化剂，异丙醇/水溶液为溶剂，反应温度由室温升至50 ℃，反应时间相对文献方法(6 d[4]， 20 h[6])缩短至6 h，收率91.7%(60%～75%[5-8])。

在维格列汀的精制中，避免了文献[4]方法中采用柱层析纯化法。使用2-丁酮进行重结晶，通过HPLC证明，终产物纯度≥98.9%，维格列汀总收率75%(以2计)。

综上所述，本研究开发了一种简单有效的制备维格列汀的新方法。该方法原料易得，所用试剂价格便宜，反应条件温和，后处理简单，收率较高，总收率达到了75%，适合工业化生产。

[1] Brandt I, Joossens J, Chen X,etal. Inhibition of dipeptidyl-peptidase Ⅳ catalyzed peptide truncation by vildagliptin ((2S)-(((3-hy-droxyadamantan-1-yl)amino)acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile)[J].Biochem pharmacol,2005,70:134-143.

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Process Improvement on Synthesis of Vildagliptin

WANG Li-hong

(Laboratory of Pharmaceutical Engineering, College of Chemical Engineering,Qingdao University of Science & Technology, Qingdao 266042, China)

(S)-N-chloracetyl-2-cyanopyrrolidines(4) was prepared by the reaction of acetylation reaction and dehydration reaction using L-prolinamide as starting material. Vildagliptin with total yield of 75% was synthesized by nucleophilic substitution of 4 with 3-amino-1-adamantanol. The structure was confirmed by1H NMR and MS(ESI).

L-prolinamide; Vildagliptin; drug synthesis; process improvement

2016-12-28；

2017-05-22

国家科技重大项目(2014zx09102043-001)

王丽红(1981-)，女，汉族，山东烟台人，博士研究生，主要从事药物合成的研究。 E-mail： wanglihong1230@163.com

R914.5; O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.07.16329