胆固醇结晶栓塞误诊原因分析及诊疗建议

鞠 上，刘宇静，张晓福，王 刚，高 瑜，曹 欣，闫程程，王 宁

胆固醇结晶栓塞误诊原因分析及诊疗建议

鞠 上，刘宇静，张晓福，王 刚，高 瑜，曹 欣，闫程程，王 宁

目的 探讨胆固醇结晶栓塞(cholesterol crystal embolism， CCE)的临床特点、误诊原因及诊疗策略。方法 对近年我院收治的3例CCE误诊病例资料进行回顾性分析。结果 3例因下肢动脉硬化闭塞症行下肢动脉腔内成形术治疗，术后均出现足趾端皮肤蓝紫色病变，误诊为蓝趾综合征，后出现肾功能指标异常升高，C-反应蛋白升高，红细胞沉降率增快，嗜酸粒细胞增多，其中2例及时明确CCE诊断，并停用抗凝溶栓治疗，预后良好；1例未停用抗凝溶栓治疗，最终因多脏器功能衰竭死亡。结论 动脉粥样硬化患者若行血管介入操作后，嗜酸粒细胞及炎性指标升高，出现皮肤病变、难以解释的肾损伤和消化道或神经系统表现时，应考虑CCE，多次组织病理学检查可明确诊断。

栓塞,胆固醇；动脉粥样硬化；误诊；蓝趾综合征

胆固醇结晶栓塞(cholesterol crystal embolism， CCE)是由于大动脉粥样硬化斑块破裂，导致其中的胆固醇结晶剥离，随血流脱落至外周远端血管造成栓塞，并引起栓塞部位炎性反应和终末靶器官损伤的综合征。在临床工作中，近80%的CCE为医源性因素所致，最常见的诱因包括血管腔内操作及抗凝、溶栓治疗[1]。CCE常被忽略或被误诊为蓝趾综合征(blue toe syndrome, BTS)、造影剂肾病等，一旦延误诊断对患者危害极大，1年病死率为70%～76%[2]，故提高对本病的认识及防治水平有重要意义。现结合本中心诊疗的3例CCE病例资料，探讨其诊治误区，并结合文献复习，以提高临床医生对本病的认识。

1 临床资料

【例1】 男，69岁。因小腿发凉、间歇跛行5年，加重10 d入院。有糖尿病病史10年，口服二甲双胍、格列吡嗪治疗，血糖控制一般；有高血压病史5年，未予任何治疗。查体：体温36.8℃，脉搏78/min，呼吸19/min，血压140/70 mmHg。全身浅表淋巴结不大，心肺及腹部查体未见明显异常。双小腿毳毛脱落，肌肉瘦削，双足趾甲增厚，趾端呈暗红色；双下肢、足部皮温低，以左下肢为重；左腘动脉搏动弱，左足背、胫后动脉未触及。查血白细胞10.9×109/L，嗜酸粒细胞计数0.42×109/L；肌酐(Cr)149.6 μmol/L；C-反应蛋白(CRP)正常；尿常规正常。双下肢动脉彩超示双侧胫前动脉及左侧胫后动脉上段闭塞。诊断：糖尿病性下肢动脉硬化闭塞症。入院第11日行左下肢动脉造影+左腘动脉及胫后动脉腔内成形术，造影显示胫后动脉开通。术后予控制血压、抗感染、抗凝、溶栓等治疗。术后第2日，左足底及足趾端皮肤出现弥散性蓝紫色淤斑(图1a)，疼痛明显，考虑为BTS；术后第7日出现低热，血压升高，左足趾端变暗紫色，踝关节前皮下淤斑，查血白细胞、Cr、嗜酸粒细胞计数较前未升高，经对症处理体温恢复正常，但淤斑逐渐向小腿蔓延，左足趾端变黑。术后第20日突发高热，最高体温40℃，血压居高不下，波动在150～175/70～95 mmHg。查体：左小腿中段以下广泛皮下淤斑，左足第4、5趾干性坏疽，趾间破溃有渗液。查血白细胞18.5×109/L，CRP 120 mg/L，嗜酸粒细胞计数0.6×109/L，红细胞沉降率(ESR)99 mm/h，Cr 165.5 μmol/L；尿常规示：蛋白(+)，红细胞(++)，葡萄糖(++)。继续予抗感染、抗凝等对症治疗。后持续低热，体温波动在37.5～38.5℃，血压顽固性升高，左足跟及小腿皮肤干性坏疽，血培养(-)，排除骨髓炎、肺部感染可能，查血白细胞、CRP、嗜酸粒细胞计数持续升高，ESR增快，Cr进行性升高，最高达653 μmol/L。

【例2】 男，72岁。因双足趾静息痛半年余入院。患者半年前因双足趾静息痛就诊我院。4个月前因左足第5趾破溃疼痛诊断为下肢动脉硬化闭塞症，在外院行左下肢动脉腔内成形术治疗，术后下肢动脉多普勒超声检查示：双下肢动脉硬化，双下肢动脉主干通畅。手术成功，术后患者逐渐出现双足趾发凉、疼痛，趾端皮肤呈暗紫色，院外诊断为BTS，并行抗凝治疗，未见好转入我院。有糖尿病病史10年，口服阿卡波糖、二甲双胍治疗，血糖控制稳定；有高血压病史4年，口服复方降压片，血压控制可。查体:体温35.4℃，脉搏86/min，呼吸18/min，血压146/82 mmHg。心肺及腹部查体未见异常。双足趾肿胀，趾端多发性蓝紫色淤斑，左足第1、4趾及右足第1、5趾少量干黑坏死痂皮，双侧胫后动脉及足背动脉搏动可。查血白细胞12.6×109/L，嗜酸粒细胞计数5.5×109/L，CRP 51 mg/L，ESR 105 mm/h；血Cr正常；尿常规示：尿微量白蛋白22 mg/L，尿蛋白(+)，葡萄糖(+++)。眼科辅助检查：右眼鼻上赤道前、左眼颞上赤道前网膜动脉可见胆固醇栓子。

【例3】 男，77岁。因右下肢破溃疼痛4个月，左下肢破溃疼痛1个月入院。4个月前患者因右下肢破溃疼痛于外院行双下肢螺旋CT动脉造影示：腹主-双下肢动脉粥样改变，腘动脉以下部分管腔闭塞。诊断为下肢动脉硬化闭塞症，于2个月前在外院行右胫前动脉及腓动脉腔内成形术治疗，术后右下肢症状加重，并出现左下肢疼痛、破溃，伴有恶心呕吐，考虑并发BTS，予抗凝治疗，未见好转入我院。有高血压病史5年，口服福辛普利治疗，血压控制可；否认糖尿病病史。查体:体温36.2℃，脉搏82/min，呼吸18/min，血压140/70 mmHg。心肺及腹部查体未见异常。右足第4、5趾及足底部溃疡，左足第1趾溃疡，双侧足背动脉、胫后动脉搏动未触及。查血白细胞11.5×109/L，嗜酸粒细胞计数0.91×109/L，CRP 21 mg/L，ESR 16 mm/h；血Cr 176.6 μmol/L,BUN 11.02 mmol/L；尿常规示尿蛋白(+)。下肢动脉超声检查示：双侧下肢动脉血流速度普遍减低，双侧下肢股浅动脉阶段性狭窄，双侧胫后动脉近似闭塞。第2日右足第4、5趾及左足第1趾变黑坏死。

2 结果

例1因患者持续发热、小腿进行性坏疽，肾损害加重，于术后第47日行左膝下截肢术。但术后患者病情未好转，切口皮缘变黑，双下肢皮肤出现淤斑，并蔓延至大腿、臀部、躯干(图1b)，取切口坏死组织边缘正常皮肤行病理检查，报告示：真皮浅层小血管血栓形成，未见胆固醇栓子。血管炎检查(-)。查Cr、尿素(BUN)持续升高，并出现腹泻等消化道症状，予透析、血液滤过、抗感染、免疫抑制等对症治疗，5个月后患者出现严重的脑损伤，持续深昏迷状态，最终因多脏器功能衰竭死亡。死亡病例讨论，全面复习患者诊疗经过，死亡诊断：CCE，肠缺血，弥漫性腹膜炎，感染中毒性休克，肾衰竭。

图1 胆固醇结晶栓塞患者查体示

1a. 腔内成形术后左足底及足趾端皮肤弥散性蓝紫色淤斑；1b.左膝下截肢术后淤斑蔓延至大腿、臀部、躯干

例2诊断为CCE。停用抗凝药物，予抗血小板药物、他汀类药物、抗感染药物及抗血压药物等对症治疗。治疗2周，左足第4趾坏死痂皮脱落，查血白细胞、CRP、嗜酸粒细胞计数均恢复正常，ESR降至32 mm/h，但血Cr 158.2 μmol/L，BUN 9.36 mmol/L，加强他汀类药物治疗。随访1个月，足趾端淤斑明显变浅，右足第5趾溃疡愈合，左足第1趾及右足第1趾只存少量腐肉，查血Cr 147.8 μmol/L，BUN 9.04 mmol/L，嗜酸粒细胞计数未升高，病情好转。

例3诊断CCE。停抗凝溶栓治疗，予他汀类药物稳定斑块，抗血小板药物预防血栓形成，及控制血压治疗，治疗半个月后，查血Cr降至140.1 μmol/L，BUN恢复正常，血白细胞、嗜酸粒细胞计数未明显上升，足趾坏死未再扩大，出院，嘱继续上述治疗。随访2个月，查血Cr、ESR恢复正常，嗜酸粒细胞计数0.52×109/L，足趾溃疡渐趋愈合，病情平稳。

3 讨论

3.1 发病机制 CCE产生的一系列病理过程包括：①大动脉内膜存在动脉粥样硬化斑块。②当内部因素(如斑块炎症或斑块内出血)或外部因素(如高血压或血管介入、手术操作)造成纤维帽破裂时，硬化斑块中的胆固醇结晶就会释放入血。③胆固醇结晶随血流至远端血管，阻塞小动脉和微动脉，造成多处微栓塞。④胆固醇结晶在栓塞部位引起炎性反应，呈现3个时相：首先是急性炎症，血管内充满了多核中性粒细胞和嗜酸粒细胞；其次为异物反应和血管内血栓形成，血管内出现单核细胞，单核细胞变成巨核细胞并吞噬胆固醇结晶，同时微小血管内血栓形成；第三为内膜增生，直至最终血管纤维化，造成血管闭塞[1]。⑤胆固醇栓塞和炎性反应造成终末靶器官损伤[3]。

3.2 高危因素 CCE由动脉粥样硬化破裂引起，故其危险因素与老年、男性、高血压病、高脂血症、吸烟、糖尿病及家族史等有关[4]。CCE患者男女性别比例为3.4∶1，发病年龄平均为66岁[5]。根据斑块破裂原因，此类患者往往有血管介入、外科手术操作或抗凝、溶栓治疗史。本组3例老年男性患者，存在动脉硬化、高血压病等危险因素，并在进行血管腔内治疗后病情加重，推测是腔内治疗操作造成了硬化斑块的破裂，使胆固醇结晶栓塞多处微血管并引起炎性反应。其中，例1继续予抗凝溶栓治疗，使得靶器官损伤进一步加重。

3.3 临床表现 CCE受累器官包括皮肤、肾、消化道、中枢神经系统等。本病皮肤病变可能最先发生，表现为发绀、蓝趾、网状青斑、溃疡、坏疽、结节、紫癜；肾脏因血管丰富且邻近腹主动脉，成为最常受累器官[6-7]，表现为肾功能进行性损害，突然或急剧加重的高血压，严重者出现肾衰竭，直至死亡；消化道受累表现为腹痛、腹泻、消化道出血、腺炎；中枢神经系统受累表现为记忆力减退、脑缺血发作、精神异常等；患者亦可出现全身炎性反应，表现为发热、体重减轻、厌食、乏力、肌痛等。此病行相关实验室检查，可出现血Cr、BUN升高，蛋白尿，眼底视网膜血管病变等，以及血白细胞、CRP升高，嗜酸粒细胞增多，ESR增快。本组3例均因下肢动脉硬化闭塞症行血管腔内治疗，术后出现趾端皮肤病变加重，或新发淤斑、溃疡、坏疽，术后肾功能指标异常升高同时伴血白细胞、嗜酸粒细胞计数、CRP升高，ESR增快。

3.4 误诊原因及鉴别诊断分析 ①医师诊治经验不足:CCE临床少见，确切的发病率尚不清楚，尸检发现CCE的概率为0.15%～3.40%，造影或血管操作后死亡患者的CCE发生率为25%～77%[8]。自发性CCE临床更为少见，更易误漏诊[4]。本组例1在腔内成形术治疗后20 d出现CCE典型的三联征，即网状青斑、急性肾衰竭及嗜酸粒细胞增多[9]，但接诊医师对CCE认识不足，未能及时诊断。②易与常见疾病混淆：本组3例均被误诊为BTS。BTS是指微血栓脱落，栓塞于肢体末端动脉，导致肢体末端急性缺血。很多CCE早期表现和BTS相似，均可表现为趾端皮肤蓝紫色病变，但BTS被认为是一种微动脉栓塞和栓塞部位的局限性缺血性病变，危害不大，而且可以继续抗凝、溶栓治疗；但CCE不同，它除了有栓塞和缺血表现外，同时还是一种进展性疾病，可进一步引起栓塞部位持续性炎性反应和坏死，严重时可累及多个脏器导致患者死亡，抗凝或溶栓治疗会进一步加重这种病理过程。而早期CCE仅表现为蓝趾时，很难取到病理证据，只能通过临床线索进行诊断。此外，CCE表现为肾脏损害时，易考虑造影剂肾病。造影剂肾病患者早期(一般为发病2～3 d)血Cr常升高，发病后7～10 d达高峰，数周后可逐步恢复正常[10]。本组例1血Cr变化出现在术后20 d，且进行性升高。CCE还应与系统性血管炎、感染性心内膜炎、急性过敏性间质性肾炎、肾前性肾病等疾病鉴别。③临床表现轻重不一:CCE脏器受累的广泛程度及严重性常与粥样斑块破溃的部位有关，如斑块破溃于升主动脉，可累及全身，出现脑、眼底、上肢、腹部脏器、下肢损害；如破溃位于腹主动脉下段，可能仅先造成双下肢损伤[11]。本组患者均行下肢动脉腔内操作，早期均以趾端病变为主，均被误诊为BTS，从而延误诊断，丧失早期干预时机。④组织病理学检查诊断敏感性低：当此类患者组织病理学检查为阴性时，不能排除CCE的诊断，其诊断敏感性与活检取材的部位有关，皮肤活检的诊断敏感性为41%，肌肉活检的诊断敏感性可达100%，单次肾活检的诊断敏感性达75%，重复活检的诊断敏感性达94%[12]。本组例1皮肤活检结果为阴性，并未行二次皮肤活检或选择肌肉活检，使我们偏离了CCE的诊断方向。

3.5 诊断策略 CCE诊断标准：动脉硬化性血管疾病患者，出现急性肾衰竭；同时出现下腹部或肢端皮肤缺血性表现，包括网状青斑、淤斑、发绀、坏疽等，并结合临床排除由造影剂肾病、急性间质性肾炎等其他原因引起的急性肾衰竭[13]。

笔者再综合本组CCE病例特点，总结本病诊断要点如下：①对于动脉硬化患者，在血管腔内操作成功或抗凝、溶栓治疗后，原有皮肤病变加重或有新发表现时，应考虑CCE的可能性。②若同时或之后出现肾功能异常并进行性恶化，血压顽固性升高时，应高度怀疑CCE。③密切关注嗜酸粒细胞、白细胞、CRP、ESR值的变化，尤其是嗜酸粒细胞升高时，临床可诊断CCE。④本病同时可伴有消化道或神经系统病变表现。⑤结合临床排除易混淆疾病。⑥情况允许时，可行组织病理学检查，其是确诊CCE的最终手段，典型病理改变为小动脉管腔被两面凸起的裂隙状胆固醇结晶阻塞[14]。但当皮肤活检阴性时，应考虑二次活检或肌肉、肾脏活检，以提高诊断率；或经查眼底视网膜动脉发现胆固醇栓子证实CCE诊断。

3.6 治疗及预后 目前CCE尚无肯定有效的治疗方法，治疗目的在于对靶器官损伤的对症治疗和支持疗法，阻止组织缺血过程的进展，加强斑块的稳定性，防止胆固醇栓子的反复脱落。具体治疗方案：①应用他汀类药物：可以抑制动脉硬化病变的进展和防止斑块破裂，是目前唯一公认的有效治疗手段[15]。②抗血小板药物：对预防胆固醇栓塞综合征的发生无明显作用，但可减少栓塞后继发性血栓形成。③避免应用抗凝溶栓药物：抗凝剂可引起斑块内出血，促进斑块破裂和胆固醇栓塞的发生，使病情恶化，故应避免使用(除非有明确指征如心房颤动、安装人工机械心脏瓣膜)。本组例1误诊为BTS，给予抗凝、溶栓治疗，这也许是导致患者肾功能急剧恶化，最终因多脏器功能衰竭死亡的关键所在。④早期使用糖皮质激素：有报道认为糖皮质激素治疗本病有效[16-17]，可减少早期的炎性损伤，但对肾功能及远期预后的改善效果尚不明确。⑤其他：避免进一步行有创性的心血管操作，配合相应的支持治疗，必要时可行血液滤过治疗。

CCE患者的预后取决于其一般情况、合并疾病及病程进展等因素，同时也取决于能否及时确诊并治疗[18]。因此，临床医生不仅要严格掌握血管腔内操作的适应证，加强术后随访，而且要早期识别并及时干预，避免疾病恶化危及患者生命。

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Analysis of Misdiagnosed Causes and Diagnosis and Treatment Suggestions of Cholesterol Crystal Embolization

JU Shang1, LIU Yu-jing2, ZHANG Xiao-fu3, WANG Gang1, GAO Yu3, CAO Xin3, YAN Cheng-cheng3, WANG Ning3

(1. Department of Cardiovascular Surgery, Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China; 2. Department of Medical Engineering, General Hospital of PLA Army, Beijing 100700, China; 3. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China)

Objective To investigate clinical features, misdiagnosed causes and diagnosis and treatment strategy of cholesterol crystal embolization (CCE). Methods Clinical data of 3 misdiagnosed patients with CCE admitted in recent years was retrospectively analyzed. Results The 3 patients with lower limb arteriosclerosis occlusion underwent lower limb intracavity angioplasty treatment, all patients had postoperative lyons blue lesions in toe extremitates skin, and then all patients were misdiagnosed as having blue toe syndrome. Abnormally increased values of renal function level, c-reaction protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate and eosinophils were found in 3patients, of whom 2 patients were timely confirmed the diagnosis of CCE, and were forbidden with anticoagulation and thrombolytic therapy, and the prognoses were good by follow-up; 1 patient was continuously treated with anticoagulation and thrombolysis, and finally died of multiple organ failure. Conclusion If patients with atherosclerosis have increased eosinophils and inflammatory index levels, skin lesions, unexplained renal injury, gastrointestinal or neurological manifestations after vascular intervention, and CCE should be considered, and therefore histopathologic examination for many times can confirm the diagnosis.

Embolism, cholesterol; Atherosclerosis; Misdiagnosis; Blue toe syndrome

100700 北京，北京中医药大学东直门医院血管外科(鞠上、王刚)；100700 北京，陆军总医院医学工程科(刘宇静)；100029 北京，北京中医药大学(张晓福、高瑜、曹欣、闫程程、王宁)

刘宇静，E-mail：yjliu55@sina.com

R543

A

1002-3429(2017)07-0021-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.07.007

2017-04-06 修回时间：2017-05-15)