乌梅降糖止泻方佐治上热下寒型糖尿病伴顽固腹泻患者的效果及对胃肠动力指标的影响

谢更钟，李惠林，张志玲，彭旋铃，李增英，张耀庭

·中医药研究·

乌梅降糖止泻方佐治上热下寒型糖尿病伴顽固腹泻患者的效果及对胃肠动力指标的影响

谢更钟，李惠林，张志玲，彭旋铃，李增英，张耀庭

目的 观察乌梅降糖止泻方对上热下寒型糖尿病伴顽固腹泻患者的临床疗效及胃肠动力指标变化。方法 选取2014年10月—2016年12月深圳市中医院收治的271例上热下寒型糖尿病伴顽固腹泻患者，采用随机平行对照法分为对照1组91例、对照2组90例和观察组90例。3组均给予严格控制血糖的基础治疗，对照1组不辅以其他治疗，对照2组辅以蒙脱石散治疗，观察组辅以乌梅降糖止泻方治疗，疗程均为1个月。疗程结束后评价3组治疗后胃肠道症状积分、临床疗效、血糖水平、胃肠动力指标变化情况及用药安全性。结果 治疗后观察组6项胃肠道症状积分均较治疗前显著改善，且各项症状积分较对照1组、对照2组治疗后均改善(P<0.05)。治疗后观察组总有效率为90.00%，显著高于对照1组的32.97%和对照2组的73.33%(P<0.05)。3组治疗后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白水平均优于治疗前(P<0.05)，治疗后观察组上述指标水平均优于对照1组和对照2组(P<0.05)。治疗后，对照2组、观察组口-结肠转运时间、生长抑素、胃动素、胃泌素水平与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后上述胃肠动力指标水平均优于对照1组和对照2组(P<0.05)。观察组在治疗期间无明显药物不良反应。结论 乌梅降糖止泻方辅助治疗上热下寒型糖尿病伴顽固腹泻，可明显改善患者腹泻、多项胃肠道症状及胃肠道功能，降低基础血糖，且不良反应少，患者依从性好。

糖尿病；糖尿病并发症；腹泻；胃肠动力学；中药方剂；乌梅

糖尿病伴顽固腹泻在糖尿病患者中的发病率为15.6%～20.0%[1]，表现为便次频繁、腹胀不适甚至排便失禁，常伴随有脘腹胀满、易饥嘈杂、肠鸣腹痛等症状，严重影响患者生活质量及血糖控制[2]。目前临床治疗糖尿病伴顽固腹泻多以止泻及对症处理为主，效果较差。乌梅降糖止泻方是深圳市名中医李惠林教授多年临床总结的常用经方，近年来运用该方剂辨证施治糖尿病各类胃肠道并发症取得了较好效果[3-4]。为观察乌梅降糖止泻方对糖尿病伴顽固腹泻患者胃肠功能及血糖水平的影响，我们对近年李惠林教授经治的上热下寒型糖尿病伴顽固腹泻患者进行了随机对照研究，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准：①符合《糖尿病临床诊疗学》[5]中糖尿病腹泻诊断标准：明确诊断为糖尿病，每日便次≥3次，呈无痛性腹泻、稀便或溏便，甚至大便失禁；大便培养、胰腺外分泌功能试验并结合B超、肠镜、CT等影像学手段排除其他病因引起的腹泻。②符合《糖尿病中医诊疗标准》[6]中上热下寒证型诊断标准症状中各一项综合舌、脉象者。上热证：口渴多饮，手足心热，心烦口苦，胃脘灼热，易饥消瘦，腹胀呕吐，诸证遇热或劳累后加重；下寒证：脘腹胀满，神疲乏力，四肢冷甚，腰膝酸软，虚寒下利，夜尿频多，诸证遇寒或劳累后加重；舌脉：舌边偏红，舌质偏淡，苔黄或白，脉偏数或沉细弱。③年龄35～75岁，无严重糖尿病急、慢性并发症及严重器质性疾病。

1.1.2 排除标准:①已证实为非糖尿病引起的腹泻；②存在严重器官功能障碍，血糖控制不佳且出现糖尿病急性并发症；③有腹部手术史；④药物过敏者；⑤哺乳期、妊娠期女性；⑥提前退出试验者。

1.2 对象与分组 我院2014年10月—2016年12月内分泌、消化科门诊及病房共收治271例糖尿病伴顽固腹泻患者，采用随机平行对照法分为对照1组91例、对照2组90例和观察组90例。对照1组男46例，女45例；年龄(55.3±5.6)岁；糖尿病病程(11.1±2.1)年；腹泻病程(3.4±0.6)年。对照2组男46例，女44例；年龄(55.1±5.4)岁；糖尿病病程(11.5±2.2)年；腹泻病程(3.2±0.5)年。观察组男、女各45例；年龄(56.1±5.9)岁；糖尿病病程(11.6±3.2)年；腹泻病程(3.2±0.7)年。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均知情并签署知情同意书。

1.3 治疗方法 3组研究期间均予健康教育、饮食干预、运动干预，以及降糖药物严格控制基础血糖等糖尿病常规治疗。在上述治疗基础上，各组辅助以下治疗方法：①对照1组：不辅以其他治疗；②对照2组:辅以蒙脱石散(天津博福益普生制药有限公司生产)3 g加50 ml温水兑服，每日3次，可根据腹泻情况酌情调整剂量，疗程1个月；③观察组: 辅以乌梅降糖止泻方治疗，方药:乌梅15 g、黄连5 g、黄芩10 g、肉桂3 g、党参10 g、附子2 g、干姜5 g、肉豆蔻5 g、当归5 g、补骨脂5 g，制备成免煎颗粒，每次200 ml开水冲饮，每日2次，疗程1个月。

1.4 观察指标 ①胃肠道症状积分：参照《中药新药临床研究指导原则》[7]中的“消渴”、“泄泻”标准，根据患者治疗前后腹泻症状缓解程度和证候积分进行评价。于治疗前、后分别记录脘腹胀满、易饥嘈杂、肠鸣腹痛、食少纳呆、反酸呃逆、恶心呕吐等6项症状并评分。0分为无症状，1分为症状轻微或偶尔出现，2分为症状较重并对生活和工作有一定影响，3分为症状非常严重且严重影响生活和工作。②临床疗效:参照《中药新药临床研究指导原则》[7]中“消渴”、“泄泻”标准，显效为治疗后大便形态恢复正常，每日便次≤2次，胃肠道症状积分较治疗前好转≥70%；有效为治疗后大便色、质明显改善，每日便次≤3次，胃肠道症状积分较治疗前好转≥35%；无效为治疗后大便形态无明显改善，每日便次>3次，胃肠道症状积分较治疗前好转<35%，或症状加剧。以显效+有效计为总有效。③血糖水平：观察3组治疗前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)变化。④胃肠动力指标：服用乳果糖后采用氢呼气检测仪检测口-结肠转运时间(OCTT)；采集空腹静脉血应用免疫放射分析法检测血浆胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、生长抑素(SS)指标变化。⑤安全性评价：比较对照2组和观察组治疗期间药物不良反应。

2 结果

2.1 胃肠道症状评分 治疗后，对照2组仅脘腹胀满、肠鸣腹痛症状积分较治疗前及对照1组治疗后改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组6项胃肠道症状积分均较治疗前显著改善，且各项症状积分均低于对照1组、对照2组治疗后，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组糖尿病伴顽固腹泻患者治疗前后胃肠道症状积分变化分)

注：对照1组为仅给予基础降糖治疗组，对照2组为基础降糖联合蒙脱石散治疗组，观察组为基础降糖联合乌梅降糖止泻方治疗组。与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照1组治疗后比较，cP<0.05；与对照2组治疗后比较，eP<0.05

2.2 临床疗效 3组总有效率比较结果显示，对照2组显著高于对照1组，观察组显著高于对照1组和对照2组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组糖尿病伴顽固腹泻患者临床疗效比较[例(%)]

注：对照1组为仅给予基础降糖治疗组，对照2组为基础降糖联合蒙脱石散治疗组，观察组为基础降糖联合乌梅降糖止泻方治疗组。与对照1组比较，aP<0.05；与对照2组比较，cP<0.05

2.3 血糖水平 治疗后，3组FBG、2 h PG、HbA1c水平均优于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后观察组FBG、2 h PG、HbA1c水平优于对照1组和对照2组(P<0.05)，对照1组、对照2组治疗后上述3项指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组糖尿病伴顽固腹泻患者治疗前后血糖水平变化

注：对照1组为仅给予基础降糖治疗组，对照2组为基础降糖联合蒙脱石散治疗组，观察组为基础降糖联合乌梅降糖止泻方治疗组。与本组治疗前比较，aP<0.05；与观察组治疗后比较，cP<0.05

2.4 胃肠动力指标 治疗后，对照2组、观察组OCTT、SS、MTL、GAS较治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后OCTT、SS、MTL、GAS水平优于对照1组和对照2组，对照2组治疗后上述指标水平亦优于对照1组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 3组糖尿病伴顽固腹泻患者治疗前后胃肠动力指标比较

注：对照1组为仅给予基础降糖治疗组，对照2组为基础降糖联合蒙脱石散治疗组，观察组为基础降糖联合乌梅降糖止泻方治疗组。与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照1组治疗后比较，cP<0.05；与对照2组治疗后比较，eP<0.05

2.5 安全性评价 研究期间，对照2组和观察组治疗过程中均无明显药物不良反应发生。

3 讨论

近年临床研究认为糖尿病伴顽固腹泻的发生与胃肠自主神经病变、胰腺外分泌不足、肠道菌群失调、胃肠道激素分泌异常、胆汁酸代谢障碍和直肠肛门括约肌功能障碍等诸因素有关[8-10]。目前西医治疗糖尿病腹泻以对症治疗为主，对控制病程及改善胃肠道综合症状缺乏有效的治疗措施[11]。黄元御在《四圣心源》中指出：“消渴者，足厥阴之病也”，认为消渴病因为木郁风动，厥阴郁火耗损津液。王高雷和路波[12]提出厥阴病为糖尿病传变的重要环节，以上热下寒为特点；厥阴肝木，在下则生根于肾阴之水，在上则孕育心阳之火，为水火之枢，故在生理上厥阴病就容易出现上热下寒、寒热夹杂。此外，肝喜条达，畅气机，可影响脾胃运化。若邪入厥阴，一方面肝木克土，土不制水而为下寒，一方面肝气肝阳郁而化火，犯胃冲心而为上热，形成上热下寒之寒热错杂证[13-14]。传统认为消渴病机为阴虚燥热，但病程进展，消渴伤阴严重则耗气加剧，阴虚则阳无以生，气虚日久亦致阳虚，则见阴阳两虚，其病机是以脾胃气虚为本、上热下寒为标。故以厥阴立论治疗糖尿病腹泻上热下寒之证。

乌梅降糖止泻方脱胎于《伤寒论》乌梅丸，是我院李惠林教授根据方义进行针对性加味的常用有效经方。方中重用乌梅为君，止渴生津、收敛止泻，敛肝阴，疏肝阳，补肝体，调肝用，健脾土，则水谷得运，腹泻得止；辛温之药有附子、干姜、肉豆蔻、补骨脂，苦寒之药如黄芩、黄连，既可行气消痞散结，助脾阳化痰湿，又可降火并清泄心胃郁热；诸寒温药并用，补虚泻实，温不耗胃阴，寒不伤脾阳，共为臣药；党参、当归、肉桂为佐使，补养气血、扶助正气，肉桂以养血通脉引火下行。本方辛开苦降、寒热并调，调和气血，健脾补肾涩肠，用于治疗糖尿病腹泻寒热错杂诸证，切中病机。药理研究提示，乌梅可促进消化液分泌，促进消化吸收；黄连具有较好的肠道抗菌、抗病毒和抗原虫效果及抑制胃酸分泌作用；乌梅、黄连、党参有降糖作用，干姜、豆蔻有抗菌和改善胃肠道功能作用；肉桂能增加胃黏膜血液量，改善微循环；附子有改善微循环、镇痛作用[15-17]。可见，乌梅降糖止泻方具有促进血糖代谢，改善微循环，调节胃肠道功能等作用。

糖尿病腹泻患者胃肠激素含量有明显的变化[18]。研究发现，GAS可促进胃蛋白酶、胃酸分泌及胃部括约肌收缩，帮助消化，使胃排空延缓[19]；MTL升高易引起胆囊、十二指肠运动失常，使肠内容物加速通过肠道，导致腹痛腹泻[20]；SS能够抑制胃、回肠和胆囊收缩，使肠道内容物转运迟缓[21]。本研究表明：对照1组胃肠道症状评分及胃肠动力指标无明显改善；对照2组临床症状改善优于对照1组，但不及观察组；观察组OCTT、SS水平明显提高，GAS、MTL水平降低，且血糖水平控制更好。这提示，在控制血糖的基础上联合乌梅降糖止泻方治疗，具有协同控制血糖的疗效，其机制为通过调节胃肠激素水平，抑制胃肠道平滑肌的兴奋性，延缓胃肠排空状态，从而缓解糖尿病患者的腹泻症状。

综上，目前关于糖尿病伴顽固腹泻患者的中医药治疗报道不多,且大多是治疗脾肾亏虚证型者[22-24]。本研究结果提示，乌梅降糖止泻方具有协同降糖及改善上热下寒型糖尿病腹泻患者病情的作用，疗效确切，不良反应少，患者依从性好，具有一定临床优势及创新性，值得临床推广应用。本研究不足之处在于样本量不大，考虑到患者依从性，胃肠激素指标未多次采集，故可能存在干扰；缺乏动物实验研究，尚不能运用现代医学来解释乌梅降糖止泻方治疗糖尿病腹泻的具体机制，有待进一步研究。

[1] 张玉福,李真,张慧,等.从脾(胃)论治糖尿病腹泻的研究进展[J].中医临床研究,2015(1):146-148.

[2] 段享建.益气养阴和胃汤治疗2型糖尿病性胃肠病临床研究[J].中医学报,2015(5):647-649.

[3] 杨月花,刘全中,丁靖,等.乌梅丸治疗糖尿病胃轻瘫寒热错杂型的临床疗效观察[J].广州中医药大学学报,2016(1):12-16.

[4] 何显文.分析乌梅丸治疗糖尿病胃轻瘫寒热错杂型的临床疗效[J].世界中医药,2016(B03):1222.

[5] 蔡永敏.糖尿病临床诊疗学[M].上海：第二军医大学出版社,2006：271.

[6] 中华中医药学会糖尿病分会.糖尿病中医诊疗标准[J].世界中西医结合杂志,2011,6(6):540-547.

[7] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则:试行[M].北京:中国医药科技出版社,2002:126-131.

[8] 张书月,石洪伟.糖尿病腹泻的发病机制及中西医结合治疗[J].实用糖尿病杂志,2016(4):63-64.

[9] 孙逊,肖烨,王颜刚,等.糖尿病腹泻的临床特点、发病机制及治疗[J].糖尿病临床,2015,9(5):261-264.

[10]王晓青,胡敏敏,王伟,等.糖尿病性胃肠功能紊乱发病机制的研究进展[J].世界华人消化杂志,2016(17):2682-2687.

[11]刘玲娜,张新霞.糖尿病性腹泻的中西医研究进展[J].湖南中医杂志,2015,31(4):180-182.

[12]王高雷,路波.路波主任医师“四经论治2型糖尿病”经验撷菁[J].光明中医,2014,29(2):244-245.

[13]李洪基,石岩,杨宇峰,等.糖尿病的中医认识及其研究进展[J].中国医药指南,2016,14(15):34-35.

[14]唐咸玉,林玉平,何柳,等.乌梅丸治疗久病消渴的理论初探[J].中华中医药杂志,2016(1):319-321.

[15]巩昌镇，刘一凡.乌梅丸[M].北京：中国中医药科技出版社，2009：218-241.

[16]张小琼,侯晓军,杨敏,等.乌梅的药理作用研究进展[J].中国药房,2016,27(25):3567-3570.

[17]王智云,孙玉刚,王麟,等.乌梅的药理活性研究进展[J].实用临床医药杂志,2015,19(19):200-202.

[18]刘晓娜,吴兴全,王富春,等.胃肠激素与糖尿病胃轻瘫发病机制的关系研究进展[J].长春中医药大学学报,2016,32(1):209-212.

[19]吴德坤,黄瑞诚,郑景辉,等.脾虚大鼠血清及胃组织中胃肠激素GAS、CCK、SS变化及中药干预效果[J].世界华人消化杂志,2015(11):1791-1795.

[20]薛红,张北华,王凤云,等.中药复方改善腹泻型肠易激综合征内脏高敏感作用机制探讨[J].世界中医药,2015(7):973-976.

[21] 王欢.胃肠激素与胃肠道功能及疾病的关系[J].医学综述,2013,19(15):2735-2738.

[22]柴彦军,张友杰.温肾健脾方对糖尿病伴顽固性腹泻胃肠动力学及5-HT和MOT表达的影响[J].四川中医,2016(8):123-125.

[23] 包扬,黄净,何泽,等.温肾暖脾育阴止泻通络法治疗糖尿病腹泻[J].中国中医药现代远程教育,2014(22):109-110.

[24] 张玉福.健脾补肾止泻合剂治疗糖尿病腹泻(脾肾阳虚型)的临床观察[D].河南中医学院,2015.

Effectiveness of Smoked Plum Hypoglycemic Antidiarrheal and Effect on Gastrointestinal Motility Index in Adjunctive Therapy of Patients with Heat-syndrome in the Upper Part but Cold in the Lower Diabetes Complicated by Intractable Diarrhea

XIE Geng-zhong1, LI Hui-lin2a, ZHANG Zhi-ling2b, PENG Xuan-ling1, LI Zeng-ying2a, ZHANG Yao-ting2a

(1. Postgraduate Student in the Fourth Clinical Medical College of Traditional Chinese Medicine University of Guangzhou, Shenzhen, Guangdong 518033, China; a. Department of Social and Healthy Management, b. Department of Endocrinology, 2. Shenzhen Chinese Traditional Medical Hospital, Shenzhen, Guangdong 518033, China)

Objective To observe effectiveness of smoked plum hypoglycemic antidiarrheal and effect on gastrointestinal function index in adjunctive therapy of patients with heat-syndrome in the upper part but cold in the lower diabetes mellitus complicated by intractable diarrhea.Methods A total of 271 patients with heat-syndrome in the upper part but cold in the lower diabetes mellitus complicated by intractable diarrhea admitted during October 2014 and December 2016 were randomly divided into blank control group(n=91), drug control group (n=90) and observation group (n=90) by random parallel control method. All patients

basic treatment of strict control of blood sugar. Blank control group was not treated with other treatments, and drug control group was treated with Smectite Powder, and observation group was given smoked plum hypoglycemic antidiarrheal treatment. The course of treatment was 1 month. After treatment, gastrointestinal symptoms scores, clinical effectiveness, blood glucose level and changes of gastrointestinal motility index before and after treatment and medication safety were evaluated in the 3 groups. Results After treatment, in observation group, 6 kinds of gastrointestinal symptom scores were significantly improved compared with those before treatment, and each gastrointestinal symptom score was significantly improved compared with those after treatment in black and drug control groups (P<0.05). The total effective rate in observation group was 90.00%, and the rate was significantly higher than 32.97% in blank control group and 73.33% in drug control group (P<0.05). Values of fasting blood glucose (FBG), 2 h postprandial blood glucose (2 h PBG) and glycosylated hemoglobin (HbA1c) levels after treatment were significantly better than those before treatment among the 3 groups (P<0.05), and the above indexes after treatment in observation group were better than those in blank and drug control groups (P<0.05). After treatment, orocecal transit time (OCTT), somatostatin (SS), motilin (MTL) and gastrin (GAS) were significant differences compared with those before treatment (P<0.05). In observation group, values of gastrointestinal dynamics indexes were better than those in blank and drug control groups (P<0.05). There was no obvious adverse drug reaction during treatment in observation group. Conclusion Smoked plum hypoglycemic antidiarrheal in adjunctive therapy of patients with heat-syndrome in the upper part but cold in the lower diabetes mellitus complicated by intractable diarrhea can significantly improve diarrhea, multiple gastrointestinal symptoms and function, reduce basic blood glucose with few adverse reaction and good patients' dependence.

Diabetes mellitus; Diabetes complications； Diarrhea; Gastrointestinal dynamics; Chinese medicinal formulae; Prunus mume

广东省第二批名中医师承项目(粤中医办函[2015]93号)

518033 广东 深圳，广州中医药大学第四临床医学院研究生(谢更钟、彭旋铃)；518033 广东 深圳，深圳市中医院社康部(张志玲)，内分泌科(李惠林、李增英、张耀庭)

李惠林，E-mail：2543906846@qq.com；张志玲，E-mail：360539679@qq.com

R587.1

A

1002-3429(2017)07-0091-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.07.028

2017-01-20 修回时间：2017-04-21)