活性炭在注射剂配制工艺中的应用与探讨

张大为 陈国笋 杨金志

（上海朗脉洁净技术股份有限公司，上海 201100）

活性炭在注射剂配制工艺中的应用与探讨

张大为 陈国笋 杨金志

（上海朗脉洁净技术股份有限公司，上海 201100）

活性炭在无菌药品生产中，特别是注射剂生产工艺中作为一种重要吸附剂使用。对比了中国药典、中国国家标准对活性炭的规定，并对其在注射剂配制工艺中的应用技术和过滤技术进行归纳、总结、分析。为活性炭及其过滤器在制药行业注射剂配制工艺中的应用提供经验与参考。

活性炭；配制；注射剂；GMP

活性炭是一种多孔疏松物质。由于其比表面积大，且具有物理吸附和化学吸附的双重特性[1]，成为优良的吸附剂，在众多行业、领域中广泛应用。国内制药行业注射剂配制生产工艺，如俗称的“浓配、稀配”工艺中，广泛使用活性炭对药品脱色、除杂质、精制和去除热原。

1 注射剂生产中使用的活性炭

1.1 中国药典、国家标准中的规定

《中华人民共和国药典》2010版（下文简称2010版药典）没有对注射剂生产工艺中用于脱色、除杂质、除热源吸附的活性炭（下文简称注射用活性炭）作详细规定，各制药厂将“针剂用活性炭”用于脱色、除热源，如过去常见的“767型”等。此类“针剂用活性炭”依据《GB / T 13803.4—1999针剂用活性炭》（下文简称GB / T 13803.4）生产，此标准中的产品质量指标检查方法则引用了《GB / T 12496 木质活性炭试验方法》系列中的若干标准（在本文中不展开讨论）。

《中华人民共和国药典》2015版（下文简称2015版药典） 发布后，在2015版第二部中有“药用炭”，在第四部中还收录了“活性炭（供注射用）”。注射用活性炭在药典、标准中的对比见表1。

表1 活性炭在中国药典、国家标准中指标的对比Tab.1 Feature comparison of activated charcoal between Chinesepharmacopeia and standard

从表1中可以看出，在2015版药典中比GB / T 13803.4中多了若干项检查，意味着新版药典对此物料有了更为严格的检查标准。作者在对比2015版药典和GB / T 13803.4的过程中发现，新旧文献对此类活性炭的制造来源规定有差异：在GB / T 13803.4中规定活性炭以“木屑、木炭或其他木质材料为原料”[2]；而在2015版药典中则规定以“木炭、各种果壳和优质煤等作为原料”[3]。多年以来，制药行业多认为用煤加工生产活性炭的工艺并不能满足注射剂生产要求，因为这类产品中的副产物成分复杂且难以证明完全去除，这将给注射剂产品质量带来潜在的重大风险。因此，长期以来只接受木质材料作为原料生产的注射用活性炭。2015版药典对注射用活性炭原料的放宽将对企业的原料供应商选择、产品质量的控制，及验证和生产成本等一系列工作产生影响。

1.2 不同版次中国药典中的药用炭

作者在实践中还发现极少数注射剂生产企业在使用2010版药典或2015版药典中收录的“药用炭”作为注射用活性炭使用，甚至认为药用炭的质量高于注射用活性炭。作者认为这属于概念混淆。因为两版药典中收录的“药用炭”的类别是吸附药，有特定的剂型（如片剂或胶囊）和用途，其质量指标的关注点也与GB / T 13803.4和活性炭（供注射用）的完全不同。药用炭在药典中的检查指标见表2。

表2 活性炭（供注射用）和药用炭在不同版次药典中的检查指标Tab.2 Examinationof differentactivated charcoal inChinese pharmacopeias

从表2中可以看出，两版药典中的药用炭描述基本相同，但与注射用活性炭的质量检查标准关注点完全不同。不仅比2015版药典中的活性炭（供注射用）缺少荧光物质、微生物限度等指标，也比GB / T 13803.4的针剂用活性炭缺少硫化物、氰化物检查指标。

2 注射剂配制工艺中的活性炭操作

2.1 传统浓配工段活性炭操作

国内很多制药企业注射剂配制采用“浓配+稀配”工艺。在浓配工段常使用活性炭对原辅料进行脱色或除热原，产品用活性炭过滤器脱炭后，在稀配工段对浓配好的料液调制、稀释、定容，使料液浓度达到产品标准。其中，常见的浓配工段系统见图1所示。

在图1所示的系统中，预处理好的活性炭投入配料罐内与溶液混合形成悬浊液。通过罐上的搅拌器搅拌使活性炭与料液充分混合、吸附。之后，由循环泵使悬浊液在罐内自循环（此时阀门V2开启、阀门V1关闭）。在自循环过程中，安装在管道上的活性炭过滤器将活性炭截留，使悬浊液逐步澄清、透明。当达到工艺规程规定的时间，且从视镜观察到产品澄清后，关闭阀门V2、打开阀门V1，使药液通过后过滤器进入下游工段。

这种操作方式有需要改进的细节：

（1）使用活性炭需要称量、预处理、投料，存在大量人工操作。

（2）料液与活性炭接触时间长，活性炭在吸附杂质同时，还会吸附一部分产品[5]。

（3）过滤效果通过活性炭颗粒堆积在活性炭过滤器滤芯表面，搭桥形成滤饼实现。因此活性炭过滤器的孔径并不一定比活性炭的粒度小。这意味着在滤饼结构形成前会有一部分活性炭穿透滤芯到达活性炭过滤器下游。下游工段原本不引入活性炭，扩散的活性炭对下游而言是一种污染源，将给下游系统的清洁、验证、产品安全带来一系列的挑战。

（4）需要设置后过滤器防止零星穿透的活性炭进一步扩散到后续工段。

（5）悬浊液流动过程可能产生活性炭沉降，清洁验证时检查点多。

（6）游离的活性炭清洁困难，消耗大量水资源。（7）全过程操作时间非常长。

2.2 新型活性炭过滤器

为解决2.1中传统工艺中存在的问题，有一些过滤器供应商开发出了新型的固定式活性炭过滤器。如图2所示。

这种固定式活性炭过滤器产品在出厂前将活性炭整合、固定在滤材基质中。活性炭不再是游离状态，因此具有非常明显的优势。

图1 传统浓配工段的系统结构Fig.1 Normalschemeof apreparationprocess

图2 . 固定式活性炭过滤器[6]Fig2. Immobilizing activated charcoal flter

（1）不需要称量和预处理步骤，也不需要向配制罐中投加，减少了人工操作。

（2）不需要循环脱炭，减少了设备、简化了系统配置。

（3）料液单向短时通过过滤器，减少了产品吸附，提高了产品得率。

（4）活性炭固定在滤材基质中，降低了活性炭扩散、污染风险。

（5）无游离活性炭，易于清洗，节约水资源。

（6）无沉降的活性炭，简化了系统清洁验证检查工作。

（7）大量节省操作时间。

此外，作者在几个项目中使用后还发现，同样操作条件下，使用固定式活性炭过滤器后产品中的杂质含量与传统方案相比均有不同程度的下降。经过分析认为，与将活性炭投入罐中相比，料液通过固定式活性炭过滤器时，杂质与活性炭接触的概率更高，更容易被吸附；同时，这还需要与供应商配合做充分的工艺测试，选择合适的活性炭种类，控制并降低产品的吸附。但需要注意的是，使用此类过滤器时，制药企业和设备供应商应充分考虑已经申报的生产工艺以及配套的验证方法，将产品质量风险控制在可接受范围。

3 结束语

本文对比了中国药典、中国国家标准对活性炭的规定。结合作者的项目经验，对活性炭、活性炭过滤器在注射剂配制工艺中的应用技术进行归纳、总结。并对新型活性炭过滤器设备应用方案与传统方案进行了技术分析。尽管目前注射剂配制工艺的技术已经非常成熟，但仍存在着技术改进空间。制药企业和设备供应商在项目实施时应考虑周全、充分合作，不断设计、开发出先进的产品和技术，以加快我国制药产业技术水平的提升。

参考文献

[1]徐豪杰，方浩，孙淑正. 活性炭活化技术在化学制药中的应用[J]. 齐鲁药事，2010（6）：365-366.

[2]国家质量技术监督局. GB / T 13803.4—1999针剂用活性炭[S].

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典2015年版[M]. 北京：中国医药科技出版社， 2015.

[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版[M]. 北京：中国医药科技出版社， 2010.

[5]李晓瑞，薛彦朝，刘少琴，等.活性炭在注射液配制中对主药含量的影响研究[J]. 亚太传统医药，2011（10）：73-74.

[6]Pall Corporation [EB / OL]. http： / / www.pall.com / main / foodand-beverage / product.page?lid=gri78m6.

Application and Discussion of Active Charcoal Used in Preparation of Injection Agent

Zhang Dawei, Chen Guosun, Yang Jinzhi

（Shanghai Macroprocess Lustration Technology Co., Ltd, Shanghai 201100）

In asepsis medicine production, active charcoal is used as one of important absorbents in injection agent producing process. Comparing the stipulations for active charcoal in Chinese Pharmacopeia and China State Standard, the application technique and fltering technique in formulating process were analyzed and summarized, from which some experiences and references in the application of active charcoal and the flter in formulating process for injection agents were provided.

active charcoal; formulation; injection agent; GMP

R 944.1

A

2095-817X（2017）03-0028-004

2017-02-20

张大为（1982—）男，工程师，主要从事制药行业工艺系统设计。