耐多药肺结核手术治疗时机选择的初步探讨

姜友定 谭守勇 徐宁 高健齐 陈穗 江涛 黄盛晶 张茂 蔡晓婷 曾定科



·论著·

耐多药肺结核手术治疗时机选择的初步探讨

姜友定 谭守勇 徐宁 高健齐 陈穗 江涛 黄盛晶 张茂 蔡晓婷 曾定科

目的 探讨耐多药肺结核的手术治疗时机。 方法 回顾性分析2009年1月至2016年3月广州市胸科医院39例耐多药肺结核患者的临床资料和随诊结果。患者手术前接受了2～24个月的化疗，化疗强化期末(8个月末)、中期考核(12个月末)和总疗程结束时(24个月末)的患者分别为19例、9例和11例；耐多药、广泛耐药患者分别为21例和18例；病灶范围≤1个肺叶和>1个肺叶的患者分别为17例和22例。分析耐多药肺结核患者的手术治愈率、并发症发生率，以及不同术前化疗时间、不同耐药种类、不同病灶范围患者的治愈率。 结果 39例患者的手术治愈率和成功率均为89.7%(35/39)，失败率为10.3%(4/39)；手术并发症发生率为20.5%(8/39)，包括支气管胸膜瘘(10.3%，4/39)、胸腔感染(5.1%，2/39)、内出血(2.6%，1/39)和伤口感染(2.6%，1/39)；术前化疗时间0～、8～、12～24个月的患者的治愈比分别为18/19、8/9、9/11，三组差异无统计学意义(双向无序R×C表的Fisher确切概率法，P=0.665)；耐多药、广泛耐药患者的治愈率分别为100.0%(21/21)、77.8%(14/18)，差异有统计学意义(χ2=5.20，P=0.037)。病灶范围≤1个肺叶和>1个肺叶的患者的手术治愈率分别为94.1%(16/17)、86.4%(19/22)，差异无统计学意义(χ2=0.63，P=0.429)；手术并发症发生率分别为5.9%(1/17)、31.8%(7/22)，差异有统计学意义(χ2=4.58，P=0.032)。 结论 耐多药肺结核患者的手术治愈率不会随着术前化疗时间的延长而提高，建议术前进行规则化疗8个月后、广泛耐药肺结核发生之前、病灶范围≤1个肺叶时，积极进行手术治疗。

结核, 肺； 结核, 抗多种药物性； 肺外科手术； 外科手术, 选择性； 评价研究

耐多药肺结核已经成为全球关注的公共卫生和社会问题。2012年，WHO的一项Meta分析显示：单纯药物治疗耐多药肺结核的成功率仅为53.9%[1]。手术治疗耐多药肺结核的痰菌阴转率、治疗成功率分别为82%～90.2%、89%(78%～95%)[2-4]。2014年，WHO明确指出：手术是治疗耐多药肺结核的有效方法[5]。然而，手术治疗时机的选择问题，目前还缺乏统一的认识。笔者回顾性分析了广州市胸科医院2009—2016年收治的39例耐多药肺结核患者手术治疗的相关资料，以进一步探讨该问题。

资料和方法

一、研究对象及纳入标准

根据《耐药结核病化学治疗指南(2015)》(简称“《指南2015》”)[6]中耐多药肺结核的诊断标准，从广州市胸科医院2009年1月至2016年3月筛选出临床资料齐全的39例耐多药肺结核患者。

患者选择标准和流程：从广州市胸科医院检验科数据库筛选出耐多药肺结核患者名单，根据此名单，在住院病案室筛选出经过手术治疗的耐多药肺结核患者名单，再通过门诊专科病案室筛选出名单中接受过规范门诊治疗的耐多药肺结核患者。在住院病案室、门诊专科病案室、影像科和检验科，分别收集和登记最终筛选出名单的患者的化疗、手术、随诊、影像及痰分枝杆菌培养等临床资料，并淘汰任何一项资料不全的患者。最终，39例耐多药肺结核患者纳入本次研究。

二、研究方法

1.手术指征：(1)支气管结核性瘢痕狭窄伴远端肺不张；(2)久治不愈的结核空洞，如慢性纤维厚壁空洞、张力空洞、巨大空洞、多发空洞、空洞内继发真菌感染等；(3)并发气胸、脓胸、结核性支气管扩张、支气管胸膜瘘、毁损肺；(4)痰菌持续阳性，临床症状严重如咯血痰持续不改善或难以控制的大咯血，肺实质病灶增多或加重如空洞增大、新发空洞；(5)耐多药肺结核治愈后局部病灶复发、空洞闭合后复发、痰菌复阳；(6)余肺切除术指征：既往进行单肺叶切除术后，术侧的余肺出现病变，如空洞增大、痰菌复阳、余肺毁损、余肺支气管扩张或反复咯血等；(7)其他肺叶无明显活动性病变、全身状况能耐受手术，术后有相对有效的抗结核药物维持化疗。

2.治疗过程：根据患者痰液的体外药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果、《指南2015》推荐的耐多药肺结核化疗方案、广东地区耐多药肺结核流行状况和患者本人既往用药情况，为患者选择合适的抗结核药物。在患者规则治疗2～24个月后，效果不佳者经内外科综合评估手术指征，一致认为具有手术指征后，在我院胸外科进行手术治疗。手术医生根据《胸外科围手术期肺部并发症防治专家共识》[7]评估患者的手术安全性和耐受性，于双腔气管插管静吸复合全身麻醉下行肺切除术。术后和出院后继续按术前化疗方案给予抗结核药物治疗，耐药结核专科门诊随诊：监测肝肾功能、血常规，复检痰分枝杆菌涂片和培养，化疗疗程参照《指南2015》，疗程结束时进行胸部CT平扫复查。疗程结束后，耐药结核病专科门诊随诊3～22个月。

3.评价标准：根据《指南2015》[6]的标准，(1)治愈：疗程结束时连续3次痰培养阴性，每次间隔至少30 d，其中第3次阴性结果在疗程结束时的最后1个月末；(2)完成治疗：完成规定疗程，因无痰未能在疗程结束时获得连续3次、每次间隔至少30 d的痰培养阴性结果，此前痰培养阴性；(3)失败：未达到(1)或(2)的标准；(4)治疗成功：达到(1)和(2)的标准。

三、统计学分析

结 果

一、一般资料

39例患者中，男27例，女12例，年龄19～64岁，平均(37.4±12.6)岁，术前病程7个月至35年，平均(6.4±12.9)年。临床症状：咳嗽、咯血14例(包括中等、大量咯血7例)，咯血痰12例，咯黄色脓痰11例；胸壁自发流脓2例；胸痛5例。耐多药、广泛耐药肺结核患者分别为21例、18例。

1. 术前化疗时间：本组患者术前均接受过耐多药抗结核药物化疗，时间2～24个月，平均(8.7±5.7)个月。根据《指南2015》[6]：6～8个月为治疗强化期，12～16个月为治疗巩固期，共18～24个月总疗程的模式，本组患者选择3个时点进行分组，即强化期末(8个月末)、中期考核(12个月末)和总疗程结束时(24个月末)，对应患者分别为19例、9例和11例。

2. 术前病灶范围及结核空洞特征：主要病灶分布在1个肺叶的患者16例(单一肺段病变除外)，分布在相邻的2个肺叶的患者14例，分布在一侧全肺的患者5例，单肺叶切除术后余肺病变的患者3例，分布在右下肺背段的患者1例；3例患者无结核空洞，36例有结核空洞，包括：单发厚壁空洞(壁厚>3 mm)19例，多发厚壁空洞4例，单发巨大空洞3例，单发薄壁(壁厚≤3 mm)空洞、空洞内真菌球感染3例，多发薄壁、净化空洞2例，多发厚壁、空洞内真菌球感染1例，厚壁、多发、大小不一、真菌球大小不一的空洞2例，双肺多发、净化空洞1例，单发薄壁、净化空洞1例。

3. 术前并发疾病：结核性支气管扩张患者24例，肺大疱和自发性气胸患者4例，原发性结核性支气管-胸膜瘘患者2例，糖尿病患者2例，支气管结核患者19例(其中瘢痕狭窄型17例)。所有患者均无免疫缺陷疾病。

二、手术结果和治疗转归

单肺叶切除术16例，复合肺叶切除术14例，全肺切除术5例，余肺切除术3例，肺段切除术1例。9例患者的切除病灶未进行分枝杆菌培养检查，30例患者的30份切除病灶进行了分枝杆菌培养检查，其中23份病灶培养出结核分枝杆菌，培养阳性率为76.7%(23/30)。3例患者术侧的余肺留有小空洞，药物治疗后空洞闭合。连续随诊3～22个月，35例患者治愈和治疗成功，治愈率和治疗成功率均为89.7%(35/39)，4例患者治疗失败，失败率为10.3%(4/39)。

三、不同术前化疗时间的手术疗效比较

不同术前化疗时间(0～、8～、12～24个月)的三组患者男性分别占13/19、7/9、7/11，平均年龄分别为(34.7±11.0)岁、(35.1±13.8)岁、(40.8±10.3)岁；差异均无统计学意义(双向无序R×C表的Fisher确切概率法，P=0.234；F=0.48，P=0.626)。术前化疗时间为0～个月的患者手术治愈比例最高(18/19)，其次为8～个月的患者(8/9)，12～24个月的患者治愈比例为9/11，但是三组间差异无统计学意义(双向无序R×C表的Fisher确切概率法，P=0.665)。具体见表1。

四、手术并发症

本组患者的手术并发症发生率为20.5%(8/39)，包括支气管-胸膜瘘(4例；含肺断面瘘1例)、胸腔感染(2例)、内出血(1例)和伤口感染(1例)。8例患者的共同特征包括：术前病程均超过2年、术前化疗时间均≥12个月、病灶范围均超过1个肺叶。最后，1例胸腔感染患者治疗失败，其余7例患者治愈。

五、不同耐药类别与患者疗效及并发症发生情况的比较

耐多药、广泛耐药肺结核患者中，男性患者分别占66.7%(14/21)、72.2%(13/18)，平均年龄分别为(39.2±11.9)岁、(35.5±12.1)岁；差异均无统计学意义(χ2=0.47，P=0.495；t=0.72，P=0.477)。手术治愈率分别为100.0%、77.8%，差异有统计学意义。手术并发症发生率分别为9.5%、33.3%，差异无统计学意义。具体见表2。

六、不同病灶范围与患者疗效及并发症发生情况的比较

病灶范围≤1个肺叶的患者与>1个肺叶的患者中，男性患者分别占76.5%(13/17)、63.6%(14/22)，平均年龄分别为(36.0±11.3)岁、(38.5±13.0)岁；差异均无统计学意义(χ2=0.47，P=0.495；t=0.72，P=0.477)。手术治愈率分别为94.1%、86.4%，差异无统计学意义。≤1个肺叶患者的手术并发症发生率(5.9%)明显低于>1个肺叶的患者(31.8%)，差异有统计学意义。具体见表3。

表1 不同术前化疗时间患者的疗效分布(例)

注a：采用双向无序R×C表的Fisher确切概率法进行统计学分析

表2 耐多药、广泛耐药肺结核患者疗效及并发症发生情况的比较

注 表中括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“构成比(%)”

表3 不同病灶范围与手术疗效及并发症发生情况的比较

注 表中括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“构成比(%)”

讨 论

一、耐多药和广泛耐药肺结核的手术治疗疗效较好

耐多药和广泛耐药肺结核同时对异烟肼和利福平耐药，而选择一线、二线、三线在内的5种抗结核药物联合治疗耐多药和广泛耐药肺结核，仍会出现痰菌阴转慢、疗程长而治疗效果差等问题[8]。2012年，WHO的一项9153例耐多药肺结核疗效的Meta分析显示：单纯药物治疗耐多药肺结核的成功率仅为53.9%(4934/9153)[1]。2013年，Chang和Yew[4]对1995—2012年1058例耐多药肺结核患者手术治疗的总结发现：手术治疗耐多药肺结核的成功率为89%(78%～95%)。于大平和傅瑜[3]报道1980—2007年133例耐多药肺结核患者手术治疗的痰菌阴转率为90.2%。赵攀等[9]研究发现：手术联合药物较单纯药物治疗耐多药肺结核，治愈率从36%提高到80%，病死率从26%下降到4%，差异有统计学意义。本研究39例患者的手术治愈率达89.7%(35/39)，耐多药和广泛耐药肺结核患者的手术治愈率分别达到100.0%和77.8%。由此可以看出，对于耐多药肺结核，甚至广泛耐药肺结核患者，手术治疗的效果较好。笔者认为，采用单纯药物治疗者很多患者出现持续的痰菌阳性，其中的原因为菌群浓聚在肺部病灶内繁殖生长，进一步促进产生和加重耐药性，甚至出现新的耐药表型；药物治疗不能可逆性地修复肺实质出现的器质性病理改变，以致出现久治不愈的咯血痰或咯血等症状；而手术能直接切除局限的、浓聚着大量耐药结核分枝杆菌的病灶，有助于立即减少肺内菌量，既阻断结核分枝杆菌在体内和人群的传播，又提高余肺的抗结核药物浓度和药物治疗效果，还能明显、快速地消除症状，最终促进患者的良好转归。

二、建议规则化疗8个月后积极进行手术治疗

WHO建议耐多药肺结核患者经过药物治疗2个月后可以选择进行手术[5]。国内学者也提出“3个月强化期”的手术时间窗[9]。Goble等[10]认为，耐药结核病经过药物治疗1～8个月(中位时间2个月)后常可以获得痰菌阴转，若不能阴转即可以积极进行手术治疗。而国内较少有药物治疗2个月后即进行手术治疗的文献报道。国外也有耐多药肺结核经过药物治疗3～12个月后再进行手术治疗的报道[2,11]。本组术前化疗时间分别为0～、8～、12～24个月的患者有着不同的手术治愈率，但三组患者的治愈率差异无统计学意义，说明耐多药肺结核患者的手术治愈率并没有随着术前化疗时间的延长而提高，过度延长术前化疗时间，并不会提高手术疗效。同时，对耐多药肺结核患者治疗的经验提示：强化期治疗的疗效与最终治疗转归存在密切的联系，即接受化疗8个月后痰菌阴转，提示治疗成功，否则意味着所使用化疗方案无效的可能性较高。所以，结合本组研究发现和既往药物治疗经验，耐多药肺结核患者在规则化疗8个月同时有手术指征时，应积极进行手术治疗。

三、广泛耐药肺结核出现之前，建议积极选择手术治疗

从表2可以看出：本组耐多药肺结核患者的治愈率高于广泛耐药肺结核患者的治愈率，差异有统计学意义，说明耐药程度可能影响手术疗效。2012年，WHO的Meta分析显示：单纯药物治疗广泛耐药肺结核患者的成功率为44%(246/560)[1]。本组21例广泛耐药肺结核患者的手术治愈率为77.8%，明显高于上述文献单纯药物治疗成功率。从《指南2015》可以看出：耐多药肺结核向广泛耐药肺结核进展的主要形式之一是对氟喹诺酮类药物耐药，而氟喹诺酮类药物是耐药肺结核治疗的主要药物。早在2005年，Leimane等[12]对204例耐多药肺结核患者药物治疗情况进行的多变量Cox比例风险模型分析，发现对氧氟沙星耐药的耐多药肺结核患者，药物治疗疗效较差(OR=2.6，95%CI：1.2～5.4)。所以，对氟喹诺酮类药物耐药者既影响单纯药物化疗效果，也影响手术治疗效果；故应在对氟喹诺酮类药物出现耐药之前，抑或广泛耐药肺结核发生之前，积极选择手术治疗。

四、病灶范围≤1个肺叶时，宜尽早选择手术治疗

从表3可以看出：术前病灶范围≤1个肺叶的患者手术并发症发生率明显低于>1个肺叶患者的发生率，差异有统计学意义。可以知道：术前病灶范围的大小，往往与患者术前病程时间、化疗周期和疗效、并发疾病等密切相关。2012年，赵攀等[9]对耐多药肺结核患者手术时机的研究发现：术前病程2年内患者的手术治愈率明显好于病程2年以上患者的治愈率(分别为96.3%、 47.8%，P<0.01)，手术并发症也更低(分别为3.7%、43.5%，P<0.01)。郝晓晖等[13]还发现：初治耐多药结核病的临床疗效及转归明显好于复治患者。这些提示临床工作者：随着抗结核药物治疗时间或周期的延长，部分患者的手术疗效反而降低。其中的原因可能包括：(1)耐多药肺结核患者长期患病、长期用药、长期的咳嗽、咯痰或咯血，常常会出现低蛋白血症和营养不良、机体免疫力下降，甚至心理和精神障碍；(2)多并发结核性慢性阻塞性肺疾病和肺原性心脏病、肺部细菌和真菌感染、结核性支气管扩张伴感染、结核性脓气胸、原发性结核性支气管胸膜瘘等；(3)肺实质病灶不断恶化和播散，出现更多器质性和功能性病理损伤，甚至结核性毁损肺，以致局部通气/血流比例失调和肺功能减退；(4)结核空洞的壁更加纤维化，药物更难以渗透空洞壁，空洞内没有有效的药物治疗浓度而继发细菌和真菌感染，最终导致病情加重，治疗难度加大。

本组患者的手术并发症的发生率为20.5%，而Chang和Yew[4]分析的1058例耐多药结核病患者手术并发症发生率为16%(12%～23%)，国内于大平和傅瑜[3]、赵攀等[9]报道的并发症发生率为3.7%～17.3%。这些数据显示出本组患者耐多药肺结核手术并发症发生率较高，应该给予高度重视。本组8例发生并发症患者共同的特征包括：术前病程均超过2年，术前化疗时间≥12个月，病灶范围均超过1个肺叶，这些因素可能与并发症的发生有一定相关性。所以，术前病程的长短会影响病灶范围的大小，应尽量缩短手术前病程，以缩小术前病灶范围，从而减少手术并发症，更好地改善患者术后生存质量，间接地提高手术疗效。

五、总结

本研究为单中心回顾性研究，缺乏严谨科学分析所要求的足够的样本量，故而结论可能存在偏倚。但本研究也为临床工作者提供了一个思路，即尽早手术是治疗部分耐多药肺结核的良好策略。准确运用目前零散的数据资料，以及开展多中心随机的前瞻性研究，探讨耐多药肺结核手术治疗时机的选择问题，仍然是未来需要重点研究的内容。

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(本文编辑：郭萌)

Investigation of the chance of operating treatment for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis

JIANG You-ding, TAN Shou-yong, XU Ning, GAO Jian-qi, CHEN Sui, JIANG Tao, HUANG Sheng-jing, ZHANG Mao, CAI Xiao-ting, ZENG Ding-ke.

Department of Thoracic Surgery, Guangzhou Chest Hospital, Tuberculosis Institute of State Key Laboratory of Respiratory Diseases, Guangzhou 510095, China

TAN Shou-yong, Email: tanshouyong@163.com

Objective To investigate the chance of operating treatment for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. Methods Clinical data and follow-up results of a total of 39 patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis in Guangzhou Chest Hospital from January 2009 to March 2016 were retrospectively analyzed. They underwent preoperative chemotherapy for 2-24 months. Nineteen patients underwent 0-8 months preoperative chemotherapy (the strengthening chemotherapy time-point), 9 patients underwent 8-12 months preoperative chemotherapy (medium examination time-point), and 11 patients underwent 12-24 months preoperative chemotherapy (total course time-point). Multidrug-resistant and extensively-resistant patients were 21 and 18 cases, respectively. The pulmonary lesion was less than 1 lobe in 17 patients, and was more than 1 lobe in 22 cases. The surgical cure rate, complication rate, cure rate of different time, cure rate of patients with different drug-resistance and the cure rate of different foci were analyzed. Results In 39 cases, both the surgical cure rate and success rate were 89.7% (35/39), the failure rate was 10.3% (4/39), postoperative complication rate was 20.5% (8/39), including bronchopleural fistula (10.3%, 4/39), pleural infection (5.1%, 2/39), bleeding (2.6%, 1/39) and wound infection (2.6%, 1/39). The cure rates for patients with 0-8, 8-12, and 12-24 months preoperative chemotherapy were 18/19, 8/9 and 9/11, respectively, the differences were not statistically significant (Fisher exact probability,P=0.665). The cure rates for multidrug-resistant and extensively-resistant patients were 100.0% (21/21), 77.8% (14/18), and the difference was statistically significant (χ2=5.20,P=0.037). The cure rates for patients with less than 1 lung lesion range，more than 1 lung lesion range were 94.1% (16/17) and 86.4% (19/22) respectively, there was no statistically significant difference (χ2=0.63,P=0.429). And their postoperative complications rates were 5.9% (1/17) and 31.8% (7/22), respectively, the difference was statistically significant (χ2=4.58,P=0.032). Conclusion More preoperative chemotherapy time will not help improving the cure rate. Surgery should be actively applied after 8-month preoperative regular chemotherapy, or before the emergence of extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis，or the pulmonary lesion range was less than one lobe.

Tuberculosis, pulmonary; Tuberculosis, multidrug-resistant; Pulmonary surgical procedures; Surgical procedures, elective; Evaluation studies

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.07.016

广州市科技计划课题(155700012)；广州市医药卫生科技项目(20161A011032)

510095 呼吸疾病国家重点实验室结核病研究室 广州市胸科医院胸外科(姜友定、高健齐、陈穗、江涛、曾定科)，结核内科(谭守勇、黄盛晶)，麻醉科(徐宁、张茂)，管治科(蔡晓婷)

谭守勇，Email：tanshouyong@163.com

2017-03-24)